Tisztelt Ildikó!

Kérdése nagyon fontos és sok beteget érintő probléma. A leírtak alapján a legjobb amit tudok tenni, hogy mellékelem az elmúlt évben megjelent közleményt, amelyet külön díjjal tüntettek ki.
Sajnios az ábrákat a szerverbe nem tudtam beszerkeszteni. Az összefüggésekre remélem kellő mélységgel felhívom a figyelmet. Arra itt nincs utalás, de fontos, az autoantitestek között van olyan,amelyiknek a titere csökken, de egy a nagyobbik részérnek szintje növekszik. A legfontosabb, hogy az antitestek funkciója eltérő (van toxikus és stimulásó is!).

Előzmények
Az elmúlt ötven év legjelentősebb orvostudományi eredményei közé sorolható az autoimmunitás felfedezése. Klinikai megfigyelések és kísérletek bizonyították, hogy a korábban ismeretlen eredetűnek („idiopátiásnak”) gondolt betegségek egész sora az immunrendszer kóros működésére vezethető vissza. 1956-ban Roitt és mtsai bizonyították először, hogy a Hashimoto thyreoiditises betegek savójában a pajzsmiriggyel reagáló antitestek mutathatók ki [1]. Később nyulakban a pajzs-mirigykivonat adásával sikerült a Hashimoto thyreoiditisnek megfelelő kórképet kiváltani. Fordulatot jelentett a Basedow-Graves kór kutatásában egy immunglobulin, a LATS („Long Acting Thyroid Stimulator”) felfedezése, amelyről később kiderült, hogy TSH-receptor elleni antitest és felelős a pajzsmirigy túlműködéséért [2, 3, 4, 5, 6]. 1957-ben Witebsky és Rose fogalmazták meg az autoimmun betegségek kritériumait [5] [1. táblázat]
1. táblázat helye
Az immunszabályozás, az immungenetika jobb megismerése elősegítette, hogy közelebb kerüljünk az autoimmun betegségek patomechanizmusának megértéséhez. Az immunrendszert egymással sokrétű kapcsolatban lévő sejtek bonyolult hálózata alkotja. Az antigének felismerését a monociták, makrofágok, dendritikus sejtek (DC) végzik. Ez a felismerés komplex folyamat, amelyben a sejtek által felvett anyagok lebontására, a hasított anyagok epitópjainak analízisére, a róluk kapott információk átadására kerül sor. Az antigének felismerésében és átadásában ("prezentációjában") lényeges funkciót töltenek be az u.n. "fő hisztokompatibilitási komplex" (MHC=Major Histocompatibility Complex) molekulái. A felismert információt a thymus- és bursa-dependens sejteknek (T és B limfocitáknak) adják át. Az előbbiek is két alcsoportra bonthatók, a Th1 (“T helper-1”) sejtek a celluláris immunreakciókért felelősek, a Th2 (“T helper-2”) sejtek a humorális immunológiai folyamatokat irányítják. A T sejtek aktiváló anyagok (mitogének) és antigének jelenlétében osztódnak, u.n. blasztos átalakuláson mennek át. Ennek a folyamatnak a során biológiailag aktív anyagokat termelnek, amelyek egy része citotoxikus lehet. A B limfociták hatásukat antitestek révén fejtik ki, amelyek mind felépítésükben, mind funkciójukban eltérőek. Az antitestek egy része a saját egyedi immunglobulinokhoz (idiotípus) kötődik és létrehozza az u.n. idiotípus-anti-idiotípus hálózatot, amelynek fontos szerepe van az immunrendszer alapvető feladatának, az individuális integritás megörzésében. Az antitestek másik része lehet citotoxikus, ill. olyan, amely a sejtek működését fokozza vagy gátolja [6, 7, 8, 9, 10, 11]. A kóros immunreguláció miatt az immunrendszer sejtjei idegennek ismerik fel saját sejtjeiket, ill. az antigenitásban eltérő részeit („epitópjait”). Attól függően, hogy az epitópok milyen mértékben közösek az egyes szervekben, alakulhatnak ki szisztémás vagy egyes szervekre lokalizálódó szerv-specifikus autoimmun betegségek [11, 12, 13]. A molekuláris biológiai kutatások legújabb eredményei arra is rávilágítottak, hogy ezek a közös epitópok különböző szervekben eltérő mértékben vannak jelen. Ezzel magyarázható az a klinikai tapasztalat, hogy a szisztémás lupus erythematosus (SLE) gyakran társul más, korábban szerv-specifikusnak tartott kórképpel. Az autoimmun folyamatok kialakulásá-ban meghatározóak a szabályozó T sejtek (Treg) szerepe [12, 14, 15, 16]. A perifériás CD4+ sejtek 5-10%-ról tudjuk, hogy a felületükön Foxp3+, CTLA-4 („cytostatic T lymphocyte antigen-4”) és DITR („ glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family related receptor”) molekulát is expresszálnak. Egyre több tanulmány bizonyította, hogy a CD4+ CD25+ Treg sejtek kóros működése az autoimmun betegségek egész sorának kialakulásában játszik szerepet (SLE, autoimmun thyreoiditis, 1A típusú diabetes mellitus, autoimmun bélbetegségek) [17,18, 19]. Az is tudott, hogy a CD4+ CD25+ Treg sejetek Foxp3+ (Treg) döntő fontosságúak a szervezet immunológiai toleranciájának fenntartásában és az autoimmun betegségek megelőzésében [12,19,20, 21]. A genetikai kutatásoknak köszönhetően kiderült, hogy az autoimmun betegségek öröklődésében több gén is szerepet játszhat. Ezek közül először az MHC gének szerepére derült először fény, a legújabb kutatások más-más kromoszómán található gének: HLA II (6p), CTLA-4 (2q), Foxp3 (10p) autoimmun regulátor gén (AIRE)(21p) jelentőségét is bizonyították [22, 23, 24, 25]. Az epidemiológiai tanulmányok, az ikreken tett megfigyelések azonban egyaránt azt jelzik, hogy a genetikus tényezőkön kívül mind epigenetikus, mind környezeti tényezők is meghatározóak az immunreguláció károsodásában és az autoimmun betegségek létrejöttében. Ezeknek a faktoroknak a részletes elemzése azonban meghaladná ennek a témakörnek a kereteit, ezért az ezzel kapcsolatos irodalmi adatokra hivatkozunk [26, 27, 28, 49]. Az elmúlt évtized nagy jelentőségű biológiai felismerése volt, hogy a pszicho-neuro-endokrin- és az immunrendszer nemcsak kölcsönhatásban áll egymással, hanem közös biokémiai jeleket is használ. Ennek a közös "nyelvnek" a megfejtése a molekuláris biológia és genetika legújabb eredményeinek segítségével vált lehetségessé. Ma még nem ismerjük ennek a sokrétű kölcsönhatásnak minden részletét, azonban jelen ismereteink már elégségesek annak kimondására, hogy nem egymástól elkülönült, hanem egy integrált psycho-neuro-endokrin-immunrendszer felelős a szervezet homeosztázisának megőrzéséért (29, 30, 31). Az immunrendszer kölcsönhatásaiért az általuk termelt anyagokat, limfokineket tették felelőssé. Az utóbbi években kiderült azonban, hogy limfokineket nemcsak az immunrendszer, hanem a neuro-endokrin rendszer sejtjei is termelik, ezért ma már ezeket az információt átadó anyagokat citokineknek nevezik. A citokinek olyan polipeptid típusú molekulák, amelyek sejtfelszíni receptorokhoz specifikusan kötődnek és azok működését megváltoztatják. A hormonokkal ellentétben a citokinek hatásukat döntően parakrin vagy autokrin módon fejtik ki. Meg kell azonban említeni, hogy néha átfedés van a hormonok és a citokinek hatásaiban. Ez azt jelenti, hogy a citokinek a perifériás keringésben kimutathatók és hormonként viselkedhetnek (pl.az interleukin-6 a legintenzívebben stimulálja a hypothalamus-hypophysis tengelyt), másrészt ismertek olyan hormonok (pl. prolaktin, ACTH, TSH), amelyek citokinként szerepelhetnek a szövetekben. A holisztikus medicina szemléletének alapja, hogy a szervezet fiziológiás és patológiás szabályozó mechanizmusait egységes egészként tanulmányozza. Az emberi szervezet regulációját összefoglaló integratív nyelv kódjainak megfejtése új irányt nyitott a medicinában. A mindennapi gyakorlatban a korábban autonómnak vélt rendszerek közötti interakciókra számos példát említhetünk. A hormonok (szteroidok, prolaktin, pajzsmirigy hormonjai) befolyásolják az immunrendszer fiziológiás és kóros működését, a citokinek elleni monoklonális antitestek pedig a napi gyakorlatban már alkalmasak az autoimmun pathomechanizmusú endokrin kórképek gyógyítására [23]. A legújabb eredmények azt mutatják, hogy az agy egyes területei eltérő módon koordinálják az immunsejtek érését, működését és az ennek alapján megalkotott “humunculus” modell jelzi, hogy mely agyi területek irányítják az immunrendszer érését, aktiválódását [26, 29,30] [1. ábra].
1.ábra helye
Az autoimmun szervspecifikus endokrin betegségek tásulásainak elméleti és klinikai alapjai
A Hashimoto thyreoiditis olyan idült gyulladás, amelyben az autoimmun (humorális és celluláris) destruktív folyamat a thyreoidea acinussejtjeit károsítja és hypothyreosis kialakulását eredményezheti. A betegség a szervspecifikus autoimmun endokrinopátiák típusos formája, amelyben az autoantitestek jelenlétét először bizonyították. A betegség patomechanizmusának megértése azért lényeges, mert alapul szolgál más autoimmun eredetű endokrinopatia kialakulásának megértéséhez. Az AT nem csak kísérletesen váltható ki, hanem spontán is előfordul. Ez a modell segített megismerni azokat az immunológiai és immungenetikai tényezőket, amelyek a betegség kialakulásában jelentősek. Sikerült a Cornell csirketörzsből egy olyan törzset kitenyészteni, amelyben 8-10 hetes korban a Hashimoto thyreoiditishez hasonló megbetegedés jelentkezik és a pajzsmirigy elleni antitestek titere is emelkedik, az állatok pedig hypothyreosisossá válnak („Obese Strain”= OS csirke). Ezekben az állatokban a neonatális bursectomia, az androgén hormon adása megakadályozta, a thymectomia pedig elősegítette a thyreoiditises tünetek korai és súlyosabb kifejlődését. Kiderült az is, hogy a betegség létrejöttét genetikai faktorok is befolyásolják. A B lókusz, amely csirkékben kódolja a szöveti antigéneket, meghatározó a betegség kialakulásában, ugyanis a B1B1 és B1 B4 genotípusú állatokban 6-10 hetes korban feltűnő a pajzsmirigy limfocitás infiltrációja és ezzel egyidejűleg a Tg elleni antitest titer emelkedése. A B4B4 genotípusú állatok viszont ritkábban betegednek meg. A humán AT-ről bizonyították, hogy a thyreocyták károsodása komplex, többlépcsős folyamat, amelyben az immunológiai, immun-genetikai faktorok mellett az epigenetikai és a környezeti tényezők is szerepet játszanak [6, 7] (2. ábra).
2. ábra helye
A Tg-on kívül több pajzsmirigy-antigénről tudjuk, hogy fontosak az autoimmun patomechanizmusban. A pajzsmirigy eredetű peroxidáz enzim (TPO), a nátrium-jód szimporter (NIS) és a dejodináz elleni antitestek is szerepet játszanak a gyulladásos folyamatokban. Az autoantitestek közül a Tg elleni antitestekről tudjuk, hogy antitest-dependens citotoxicitásuk révén károsítják a pajzsmirigysejteket, a TPO elleni antitestek pedig komplementet kötnek és direkt toxikusak, másrészt egy részük képes az TPO enzim gátlására is. Egyre több kísérleti adat támasztja alá az autoimmun folyamatok által kiváltott apoptosis (Fas-Fas ligand), illetve a TNF citokin családba tartozó biológiai mediátorok és azokat megkötő anyagok (ligandok) (TRAIL= TNF-related apoptosis-inducing ligands) szerepét [31, 32, 33, 34]. Az AT-ben a genetikai tényezők fontosságát húzták alá azok az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították [21]. A HLA antigének vizsgálata megerősítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérő csoportokat alkotnak. A Hashimoto thyreoiditisben a HLA DR3, a poszt-partum thyreoiditisben (PPT-ben), ill. atrophiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának emelkedését találták. Bizonyították, hogy a DR3, DQ8 allélek fogékonyak, a DR2, DR4 és DQ6 allélek pedig rezisztensek a betegséggel szemben. A citotoxikus T limfocita antigén-4–ről (CTLA-4-ről) tudjuk, hogy lényeges az immuntolerancia kialakulásában, ugyanis a CTLA-4 molekula gátolja a T sejtek proliferációját. A CTLA-4 gén egyes alléljei (G49) fokozott hajlamot jeleznek az autoimmun betegségre, azonban azt a kérdést, hogy az autoimmun betegségek közül miért AT jön létre, még nem tudjuk megválaszolni, ezért az autoimmunitásért felelős „közös gének” mellett thyreoidea specifikus géneket keresnek, amelyek közül leginkább a Tg-ra specifikusak látszanak lényegesnek. Az AT-re fogékony gént a Tg gén helyének (8. kromoszóma) közelében sikerült megtalálni (8q24) és az is kiderült, hogy az egyes Tg pontmutációk (SNP-k) eltérő mértékben növelhetik a betegség iránti fogékonyságot. A genetikai háttér mellett egyre több érv szól az u.n. epigenetikai tényezők mellett, amelyek azt bizonyítják, hogy a DNS szekvenciákban nem kódolt örökletes mechanizmusok is felelősek azért, hogy egy adott betegben melyik autoimmun betegség alakul ki [10, 16, 23, 25, 26]. Ikreken tett legújabb megfigyelések alapján igazoltnak fogadhatjuk el, hogy az AT létrejöttében a környezeti faktoroknak is meghatározó jelentőségük van, ugyanis egypetéjű, monozigóta ikrekben a genetikai hajlamot csak 46-89%-ra kalkulálták [21, 22]. A környezeti tényezők közül meghatározó a jód szerepe, mivel a WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot szűnt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedettek száma is. A fokozott jódbevitel thyreoiditist kiváltó hatása részben az autoantigének (pl.Tg) antigenitásának megváltoztatásával, másrészt az autoantigének fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben. A vírusos, és a bakteriális fertőzésekről feltételezik, hogy képesek a betegséget kiváltani, azonban ezt eddig nem sikerült bizonyítani [22, 32]. Mind elméleti, mind klinikai szempontból jelentősek azok a megfigyelések, melyek az egyes autoimmun patogenezisű betegségek társulását bizonyítják. A kérdés fontosságát az adja, hogy napjainkig úgy gondoltuk, hogy az autoimmun betegség kialakulásában csak az immunregulációért felelős gének („immune response genes”) kóros működése felelős. Az autoimun polyendokrin szindróma-1 (APS-I) kórkép tanulmányozása során derült fény arra, hogy az u.n. „autoimmun regulátor gén („AIRE”) létezik és ennek mutációja, ill. alléljei felelősek a betegségek sajátos társulásaiért. Ez a felfedezés elindította a genomikai kutatások azon irányát, amely az egyes endokrinopatiák létrejöttében is keresi az esetleges mutációkat. Az a korábbi vélekedés pedig, hogy az autoimmun betegségek csak egy-egy szervre korlátozódnak, túlhaladottá vált. Gyakran a szisztémás autoimmun betegségek és a szervspecifikus formák sajátos társulása jön létre, amely a betegségek változatosságát, sokszínűségét okozza. E betegségcsoport kutatásának az ad különös gyakorlati jelentőséget, hogy felhívja a gyakorló orvos figyelmét az egyes kórképek gyakran eltérő asszociációjára és ezzel megkönnyíti a diagnózishoz és a kezeléshez vezető, gyakran rögös utat. Az autoimmun kórképek társulásainak jellemző példája az, amikor az AT-t autoimmun gastritis, anaemia perniciosa, 1. típusú diabetes mellitus (IDDM), Addison kór, ill. hypadrenia egyaránt kíséri, ill. követheti [32, 33, 34, 35].
APS klinikai formái
Az autoimmun polyendokrin szindróma több autoimmun pathogenezisű endokrin betegség társulását jelenti. Ennek megfelelően az alábbi beosztást fogadták el (1. táblázat).
1. táblázat helye
Az első APS-t minden valószínűséggel még Addison írta le 1855-ben, bár még nem tudta, hogy a betegségek egy sajátos csoportját találta meg. Később az egyes entitások leírása után 1980-ban Neufeld és Blizzard javasolták a jelenlegi felosztást [35, 36, 43]. Ezeket a betegségeket korábban “idiopathiásnak” tartották, s csak az autoimmunitás megismerése után történhetett meg a jelenlegi klasszifikáció. A betegség természetének jobb megismerésében alapvető volt Witebsky és Rose, majd Rose és Bona kritériumainak kidolgozása és alkalmazása az autoimmun eredetű endocrin kórképekre [5, 6, 7, 37, 38, 39, 40, 41](2.. táblázat).
2. táblázat helye
Az autoimmun háttér megismerése nemcsak a betegségek kialakulásáról, hanem a társulások okairól is új információkat nyújtott. Az egyes betegségekben a közös epitópok elleni sejtes és humorális mechanizmus felelős azért, hogy bizonyos kórképek együtt gyakrabban fordulnak elő.
APS-1
Definició: az alábbi három megbetegedésből legalább kettő társulását jelenti (3. táblázat)
3. táblázat helye
A betegségnek korábban más elnevezései is ismertek voltak. Ezek közül a leggyakrabban használt az APECED („Autoimmune Poly-Endocrinopathy, Candidiasis, Ectodermic Dystrophy”), ill, Whitaker szindróma volt. A betegség gyermekkorban kezdődik, a legelső jel a krónikus candidiasis, amelyet időben a hypoparathyreosis, majd az Addison kór tünetei követik [35, 41, 42, 43]. A fő vagy „major” tünetek mellett a 20. életév után a „minor” tünetek jelentkeznek (vitiligo, alopecia areata, coeliakia, autoimmun hepatitis, hypogonadismus, malabsorptio, diabetes mellitus, autoimmun thyreoiditis, idült atrophias gastritis) és alakítják ki a betegség rendkívül színes tünetegyüttesét [41, 42].
Epidemiológia:
Az APS-1 ritka betegség. Prevalenciája rendkívül eltérő, az iráni zsidók között 1:9000, Finnországban 1:14 000, Sardiniában 1:25 000, Norvégiában 1:80 000, Észak-Olaszországban 1:200 000, a női/férfi arány 1,0: 2,4 [35, 43, 44].
Tünetek:
Az esetek közel 100%-ban kezelésre nehezen reagáló mucocutan krónikus candidiasis (CC) mutatható ki, amely már gyermekkorban jelentkezik (3. ábra).
3. ábra helye
Fontos, hogy a gyermekkorban fellépő CC közel 45%-nak a háttérben az APS-1 áll. A tetania, hypoparathyreosis 79%-ban, az Addison kór 72%-ban mutatható ki. Más szervspecifikus kórképek (gonadális hypofunkció, vitiligo, anaemia perniciosa, fogzománc hypoplasia, köröm dystrophia, alopecia) lényegesen ritkábban társulnak a betegséghez. A hypoparathyreosissal járó formákban gondolni kell malabsorptiora is. A nyelőcső gyulladása fájdalmas lehet és az esetek egy részében hegesedést okoz, ill. az epitelialis tumorok számának növekedését indukálhatja. A krónikus hypo-parathyreosis időben később, átlagosan a gyermekek 3. hónapos és 15. életéve között lép fel. A legjellemzőbb klinikai tünetek: neuro-musculáris zavarok, tetaniás jelek, paraesthesia, hypotonia, malabsorptio. Chvostek tünet (a n. facialis beidegzési területén a szájzug elhúzódása, szemhéj kontrakciója) váltható ki, a Trousseau tünet (a felkar kb 3-5 perces leszorítására tetaniás kontrakció lép fel) pozitív. A latens tetania EMG segítségével deríthető ki. A hypocalcaemia további tünetei (száraz bőr, vékony haj és köröm deformitások) is észlelhetők. Az Addison kór tünetei a születés utáni 6. hónap és 40. életév között jelentkeznek és nem különböznek az APS-től független u.n. monoszisztémás formától. Feltűnő a nagyfokú gyengeség, fogyás, hypotonia, folyadékvesztés, hypoglycaemiás epizódok. Fertőzés, ill. fizikai és szellemi terhelés hatására a beteg krízisbe kerülhet. A gastrointestinalis tünetek közül a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, hányás a leggyakoribbak. A bőr és a nyálkahártyák (gingiva, száj) fokozott pigmentációja figyelhető meg (4.ábra)
4.ábra helye
Patomechanizmus:
Az autoimmun folymatok kialakulásáért az immunregulátor gén defektusa a felelős. Az egyes szervek és szövetek ellen autoantitestek képződnek, ill. a T sejtek károsodott működése miatt gombás megbetegedések alakulnak ki. A betegség már állatkísérleti modelleken is vizsgálható. Ezek az érdekes kísérletek azt mutatták, hogy a genetikai defektussal született néhány hetes egerek szérumában mind a májszövet, mind a mellékvese elleni autoantitestek mutathatók ki.
Genetika:
Az APS-1 autosomalis, recesszív, monogénes, öröklődő betegség, amely a HLA antigénekhez nem társul. Ez is arra utal, hogy a többi autoimmun pathogenezisű kórképtől eltérő, önálló entitás. Az AIRE gene (Auto-Immune Regulator) a 21. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, 14 exonból áll és 13 kb nagyságú (5.ábra).
5. ábra helye
Ez a gén egy 545 aminosavból álló proteint, az AIRE fehérjét kódolja és kontrollálja a szövetspecifikus antigének expresszióját a thymusban, azaz meghatározza, mely antigénekkel szemben alakul ki immuntolerancia. Az AIRE gén és az általa termelt fehérje magas koncentrációjú a thymus epitheliális sejtjeiben, a dendritikus, ill. antigén-prezentáló sejtekben, alacsony koncentrációjú viszont a lépben, a perifériás mononuclearis sejtekben. Az AIRE gén mutációi, deléciói és inszerciói felelősek a betegség kialakulásáért [44, 45, 46]. Az első és máig legjelentősebb a 6. exonban található R257X mutáció, amelyet Finnországban a betegek 82%-ban mutattak ki. Az R139X mutációt Szardiniában, az Y85C-t Perzsiában élő zsidókban figyelték meg leggyakrabban. A fentebb bemutatott betegünk és szüleinek genetikai vizsgálata a 8. exon delécióját mutatta (6. ábra.).
6. ábra helye
A minor tünetek kialakulásáért az autoantigének elleni autoimmun mechanizmus a felelős (5. táblázat).
5. táblázat helye
Diagnózis:
A betegség laboratóriumi diagnosztikájában a jellegzetes ion és hormonális eltérések (hypocalcaemia, hyperphosphataemia, alacsony PTH szint) mutathatók ki. A betegek 11-68%-nak savójában lehet citotoxikus autoantitesteket detektálni, egy részükben pedig a mellékpajzsmirigy és kalcium szenzor elleni autoantitestek is jelen vannak [36, 42, 46]. A betegség gyanúja esetén az endokrinológiai, immunológiai vizsgálatok mellett genetikai tesztek is szükségesek, amelyek prognosztikus értékűek. Az APS-1 kezelése csak részben megoldott és sok nehézséget jelent. Alapját az esetek többségében a hormonpótlás képezi. A CC gyógyítása a T sejtek károsodása miatt nehéz feladat és sikeres esetben is nagy a recidíva veszélye. A ketokonazol kezelés az esetek egy részében sikeres, de gondot jelent, hogy gátolja a kortizol és a tesztoszteron produkcióját is, ezért ronthatja az egyébként is csökkent mellékvese funkciót. Törekedni kell a kiesett vagy csökkent hormonszintek pótlására. A tetaniás tünetek Ca és D vitamin derivátumok (calcitriol, kolekalciferol, dihidrotachisterol) adásával jelentősen csökkenthetők [44, 46]. Az autoimmun hepatitis kezelésében prednisolont és azatioprint használnak, de alkalmazásukat az immun-deficiens állapot jelentősen limitálja. Az immunstimuláns készítmények eddig nem állították vissza a károsodott immunválaszt. Az őssejtekkel végzett vizsgálatok – bár biztatóak - még egyelőre kísérleti stádiumban vannak.
APS-2
A korábban Schmidt szindrómának nevezett megbetegedést az Addison kór és az 1. típusú diabetes mellitus (IDDM)/vagy autoimmun pajzsmirigy betegség társulása jellemzi. A betegség leggyakoribb (100%-ban jelenlevő) tünete az Addison kór, az autoimmun thyreoiditis (vagy Basedow-Graves kór) az esetek 70%-ban, az IDDM pedig 52%-ban van jelen. A vezető első két betegség társulását más betegség is színezheti. A betegség nőkben 2-3-szor gyakrabban fordul elő [47]. A betegség a 30-40. életév között manifesztálódik. A klinikai tünetek az egyes társuló alapbetegségekével egyeznek meg.
Epidemiológia
A betegség prevalenciája függ attól, hogy mely betegségek társulását vizsgálták. Az IDDM-hoz az esetek 5,7%-ban társul autoimmun pathogenezisű thyreoidea megbetegedés, 0,5%-ban anaemia perniciosa, 0,1%-ban Addison kór. Ugyanakkor az Addisonos betegek 8-20%-ban IDDM is kimutatható volt. Az életkor előrehaladtával az APS-2 gyakorisága növekszik [22, 35, 37, 39].
Genetika
A betegség autoszomális, domináns öröklődésű, inkomplett penetranciával. Az utóbbi évek kutatásai egyértelművé tették, hogy a APS-1-től eltérően ebben a betegségben meghatározóak a HLA antigénjei, ill. a velük kapcsolatba lévő IR (“immune response”) gének. A HLA-DR3/HLA-DR4 haplotípusú egyénekben szignifikánsan gyakoribb ez a betegség (30). Bizonyos HLA haplotípusok (DR3 DQA1*0501 DQB1*0202 DRB1*0301 és a DR4 DQA1*0301 DQB1*0302 DRB1*0401) a betegség kialakulásának rizikóját jelentősen fokozzák, viszont mások HLA DR6 DQA1*DQB1*0503 DRB1*1401 pedig protektív hatásúak (10, 30). A HLA génekkel társult TNF (“tumor necrosis factor”) és a CTLA-4 (“cytotoxic T lymphocyte-4”) génekről kimutatták, hogy a betegségek kialakulásában és öröklődésében is fontosak [47, 48]. Az APS-1 és APS-2 közötti lényeges különbségeket a 6. táblázat foglalja össze.
6.táblázat helye
APS-3
Neufeld ezt a kórképet eredetileg úgy definiálta, mint a Hashimoto thyreoiditis, a Basedow-Graves kór, a Graves orbitopathia, pretibialis myxoedema és az alábbiak közül még egy autoimmun betegség társulását [43]:
 IDDM
 atrophiás gastritis
 anaemia perniciosa
 vitiligo
 alopecia
 myasthenia gravis
Kiderült azonban, hogy ez a betegség csoport lényegesen összetettebb, mivel a pajzsmirigy autoimmun betegségeihez (TAD=”thyroid associated disease”) 28%-ban más autoimmun betegség: Sjögren kór, coeliakia, myasthenia, SLE is társult. Azt a megfigyelést tették, hogy a TAD betegek több mint felében több autoimmun kórkép inkomplett formában van jelen. Mivel a TAD-ban szenvedő betegek a lakosság 7-8%-t teszik ki, ezért új csoportosítást végeztek, amelynek lényege, hogy a manifeszt és szubklinikus betegségeket is lehet klasszifikálni [35, 43, 48, 49, 50]. (7. táblázat).
7.táblázat helye
APS differenciáldiagnosztikája
Tekintettel arra, hogy az egyes APS formákban megfigyelt entitások társulásai eltérőek, ezért differenciáldiagnosztikai nehézségek merülhetnek fel. A kromoszomális megbetegedések közül a Turner szindróma okozhat diagnosztikus problémát, mivel ebben a betegségben autoimmun thyreoiditis (30%-ban) és más endokinopatiák is előfordulhatnak. A Kearns-Sayre szindrómában hypopara-thyreosis, primer hypogonadizmus, IDDM, hypopituitarismus egyaránt meg-figyelhető, azonban a kórkép előterében a myopathia áll. A Wolfram szindróma (diabetes mellitus, diabetes insipidus, optikus atrophia, idegi eredetű süketség) ritka kongenitális kórkép, amely már gyermekkorban kezdődik. Diagnosztikus gondot jelenthet felnőttekben a POEMS szindróma (plazmasejt abnormitás, organomegalia, endokrinopatiák, M protein jelenléte és bőr elváltozások). A plazmasejtek abnormitása, az M gradiens megjelenése segít a kórismézésben (50).
Diagnosztikus protokoll
A diagnosztikában meghatározó a klinikai kép, ill. a kórlefolyás. A laboratóriumi adatok azonban segítséget adnak a betegségek korai felismerésében. A következő tesztek elvégzése ajánlatos: TPO, Tg, TSH-R, GAD65, 17-hidroxiláz és 21-hidroxiláz elleni antitestek kimutatása. A kvantitativ immunelektroforezis M gradiens jelenlétét, ill. IgA hiányát mutathatja ki. A célszervek hormonjainak meghatározása, szintjének követése mindenképpen szükséges nemcsak a diagnózishoz, hanem a terápia helyességének monitorozásához is.
Terápia, gondozás
A kezelés alapját az immunrendszer kóros működésének befolyásolása és a károsodott funkciók javítása, a hormonhiány pótlása képez. A patomechanizmus alapján az autoantigenitás megszüntetésére kelle(ne) törekednünk. Ez probléma még csak részben megoldott. A hormonok bevitelével (pl. pajzsmirigy hormonjai, inzulin) gátoljuk a célszervek felületén a HLA-DR molekulát expresszióját és csökkentjük az autoimmun folyamatot. Ennek az u.n. izohormonális kezelésnek a lényege leginkább az autoimmun thyreoiditis kezelése során érthető meg. A TSH képes a HLA-DR molekulák expresszióját fokozni, ezért az idejében alkalmazott T4 és T3 kezelés a TSH szint csökkentése révén nemcsak a hormonok pótlását jelenti, hanem gátolja az autoimmun folyamatot is. A pajzsmirigy működését gátló készítmények nemcsak az euthyreoisis kialakulásában játszanak szerepet, hanem az autoantigének gátlása révén az autoimmun folyamatot is gátolják.. Az idejében elkezdett inzulin terápia szintén gátolja a béta sejtek HLA-DR expresszióját és fékezi a sejtek pusztulását. A hormonális pótló kezelések másik részére immunmoduláns hatása nem bizonyított (pl. a hypoparathyreosisban alkalmazott D vitamin fokozott bevitele). A fentiekből következik a betegek gondozásának és a prevenciónak a fontossága.
A betegek életkilátásai a megfelelő és egész élettartamra kiterjedő gondozással javulhatnak, ennek egyik fő eleme a beteg felvilágosítása betegségének természetéről és arról, hogy bizonyos stressz helyzetekben az alkalmazott gyógyszerelés módosítása elkerülhetetlen. A megfelelő hormonális kezelés mellett az addig infertilis nők gyermeket szülhetnek, a terhesség alatt és a szülést követően azonban fokozott ellenőrzés indokolt. A gondozás célja és egyben eredménye, hogy a betegek életkilátásai ne romoljanak, másrészt az életminőségük tegye lehetővé, hogy megfelelő munkakör választása után teljes értékű életet élhessenek (50).






Táblázatok


• APS-I: Candidiasis, Hypoparathyreosis, Addison kór
• APS-II:Addison kór + Autoimmun pajzsmirigy betegség és/vagy I. típusú diabetes mellitus
• APS-III: Pajzsmirigy autoimmun betegség + a fentebb említett kórképek egyike

1. táblázat




• Direkt bizonyíték(ok): a betegség passzív átvitele vagy az autoantitestekkel, vagy autoreaktív T sejtekkel
• Indirekt bizonyíték: a betegség reprodukálása experimentális körülmények között
• Másodlagos bizonyíték(ok): lymphocytás infiltráció a célszervben, társulás más autoimmun betegséggel, korreláció a HLA antigénekkel, az immunreguláció kedvező terápiás hatása

2. táblázat


• Krónikus mucocutan candidiasis (5. év körül manifesztálódik )
• Krónikus hypoparathyreosis (paresthesia, Chvostek-Trousseau tünet, EMG jelek, száraz bőr, köröm deformitások)
• Addison kór (6 hónapos és 40. életév között, átlag 14.6 év) (hyperpigmentáció, hypoglycaemia, fogyás, adynamia, hypotonia, hasmenés, hányinger – coma )

3. táblázat




• Candidiasis: primer T sejtes immundeficiencia
• Hypoparathyreosis: Parathyreoidea elleni antitestek:Ca-szenzor elleni antitestek
• Addison kór: Adrenalis cortex elleni antitestek (ACA), 21-hidroxiláz elleni antitestek

4. táblázat


● Vitiligo
 melanocyta antigén
● Coeliakia
 reticulin, endomysium antigén
● Hypogonadismus
 szteroid termelő sejtek
 17 hidroxiláz enzim antigén
 P450 scc antigén
● Autoimmun hepatitis
 L-K mikroszóma antigén
● 1 típusú diabetes mellitus
 ICA („islet cell antigen”)
 GAD (glutamindekarboxiláz enzim)
 IA2 antigén
● Autoimmun thyreoiditis
 TPO (pajzsmirigy peroxidáz enzim)
 Tg (Thyreoglobulin)
● Krónikus atrophiás gastritis
 parietalis sejtek
 H/K ATP-áz enzim
 intrinsik faktor
● Alopecia areata
 tirozin hidroxiláz
● Malabsorpció
 triptofán


5. táblázat








APS-1 APS-2
Gyermekkori kezdet Felnőttkori kezdet
AIRE gén mutáció kimutatható AIRE gén mutáció nincs
HLA-val nem társul HLA DR3/4- el társul
Immundeficiencia kimutatható Immundeficiencia nem bizonyított
Mucocutan Candidiasis Mucocutan Candidiasis nincs

6. táblázat




Autoimmun pajzsmirigy betegségek (TAD)
(Hashimoto thyreoiditis, Basedow-Graves kór, Graves orbitopathia
+
IDDM Autoimmun gastritis Vitiligo MCTD
Hirata betegség Anaemia perniciosa Alopecia areata RA
Hypophysitis IBD ITP SLE
Addison kór Autoimmun hepatitis Myasthenia gravis Sjögren kór
Hypoparathyreosis Primer biliaris cirrhosis Sclerosis multiplex Vasculitis
TAD-3/A TAD-3/B TAD-3/C TAD-3/D
(endokrin) (gastro-intestinalis) (haematológiai/bőr/
idegrendszeri ) (szisztémás-kollagén)


7. táblázat












Ábrák:




1. ábra






2. ábra



3. ábra


4. ábra




5. ábra




6. ábra






Irodalomjegyzék:
[1] Roitt, I.M., Doniach,D., Cambell, P.N. és mtsai: autoantibodies in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet, 1956, 2, 820-824.
[2] Rose, N. R., Witebsky,E.: Studies in organ specificity. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts. J. Immunol. 1956, 76, 417-427.
[3] Adams, D.D., Purves, H.D.: Abnormal response in the assay of thyrotropin. Proc. Univ. Otago Med. School 1956, 32, 11-12.
[4 ] Kriss, J.P.:Inactivation of long-acting thyroid stimulator (LATS) by anti-kappa, anti-lambda antisera. Clin. Endocrionol. 1968, 28, 1440-1444.
[5] Witebsky, E., Rose, N.R., Terplan, K.és mtsai: Chronic thyroiditis in autoimmunization. JAMA 1957, 164, 1439-1447.
[6] Witebsky, E., Kite, J.H., Wick, G.: Spontaneous thyroiditis in the obese strain chickens. Demonstration of circulationg antibodies. J. Immunol. 1970, 103, 708-712.
[7] Wick, G., Kite, J.H., Witebsky, E. :Spontaneoud thyroiditis in the obese strain of chickens. The effect of thymectomy and thymoburesectomy on the development of the disease. J. Immunol. 1970, 104, 54-59.
[8] Kaczur, V., Vereb, Gy, Balázs,Cs és mtsai: Effect of anti-thyroid peroxidase (TPO) antibodies on TPO activity measured by chemiluminescence assay. Clin Chem, 1997, 43. 1392-1399.
[9] Kifor,O., McElduff, A., Leboff, M.S és mtsai: Activating antibodies th the calcium-sensing receptor in two patients with autoimmun hypoparathyreoidism. J Endocrinol Metab, 2004.89, 548-556.
[10] Ludgate, M.: The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and thyrotropin receptor. Autoimmunity, 1990,7, 201-205.
[11] Mayer, A., Ploix, C., Orgazzi, J és mtsai: Calcium-sensing receptor autoantibodies are relevant markers of aquired hypoparathyreoidism. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2004, 89, 4484-4488.
[12] Zhang, B., Sun, Ch., Qu, Y. és mtsai: Deficiency of mouse CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in xenogeneic pig thymus-grafted nude mice suffering from autoimmune diseases. Cellular & Molecular Immunology 2008, 5, 325-332.
[13] Wang, P.,W., Liu,R.T., Hank, S.H. és mtsai: Cytotoxic T lymphocyte- associated molecule-4 polymorphism and relapse of Graves’hyperthyroidism after antithyroid withdrawal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89,173. 169- 173.
[14] Fountoulakis, S., Vartolomantos, G., Kolaitis,N. és mtsai: HLA-DR expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed patients with different forms of autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2008, 11, 1-6.
[15] Grimm, M., Spiecker, M., Cartina, R. és mtasai: Inhibition of Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants. J. Biol. Chemistry 2002, 277, 26460-26467.
[16]. Adrian, L, Daniel, H. D, Lesage, S. és mtsai: Gene dosage-limiting role of aire in thymic expression, clonal deletion, and organ-specific autoimmunity. J. Exp. Med, 2004, 200, 1015-1026.
[17] Villiano, M.J.B., Huber, A.K., Greenberg, D.A. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J.Clin.Endocrinol. Metab. Doi:10, 1210, 2008-2193.
[18] Grimm, M., Spiecker, M., Cartina, R. és mtasai: Inhibition of Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants. J. Biol. Chemistry 2002, 277, 26460-26467.
[19] Fountoulakis, S., Vartolomantos, G., Kolaitis,N. és mtsai: HLA-DR expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed patients with different forms of autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2008, 11, 1-6.
[20] Bednarczuk, T., Gopinath,B., Ploski, R. és mtsai: Susceptibility genes in Graves’ ophthalmopathy: searching for needle in a haystack? Clin. Endocrinol. 2007, 67, 3-19.
[21] Aust, G., Krohn,K., Morgenthaler, N.G.és mtsai: Graves’disease and Hashimoto’s thyroiditis in monozygotic twins: case study as well as trancriptomic and immunohistological analysis of thyroid tissue. Eur. J. Endocrinol. 2006, 154, 13-20.
[22] Betterle, C., Lazzaratto, F., Presotto, F.: Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin. Exp. Immunol. 2004, 137, 225-233.
[23] Eisenbarth, G.S., Jackson, R.A.: Immunogenetics of polyglandular failure and related disease. In: Farid N. R. Ed: HLA in Endocrine and Metabolic Disorders, Academic Press New York, 1984, 235-264.
[24] Elfström. P., Montgomery, S. M., Kampe, O és mtsai: Risk of primary adrenal insufficiency in patients with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92, 3595-8.
[25] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy. Internat. J. Immunogenetics, 2007.34, 23-25
[26] Ogren, M.P., Lombroso, P.J. : Epigenetics: behavioral influences on gene function, Part II: Molecular machanism. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2008, 48, 374-378.
[27] Esteller, M.: Epigenetics in cancer. N. Engl.J. Med. 2008, 13, 1148-1158.
[28]. Adrian, L, Daniel, H. D, Lesage, S. és mtsai: Gene dosage-limiting role of aire in thymic expression, clonal deletion, and organ-specific autoimmunity. J. Exp. Med, 2004, 200, 1015-1026.
[29] Klecha, A. J., Barreiro-Arcos, M.L., Frick, L. és mtsai: Immuno-endocrine interactions in autoimmune thyroid diseases. Neuroimmunomodulation 2008, 15, 68-75.
[30] Silverma, M.N., Sternberg, E.M.: Neuroendocrine.immune interactions in rheumatoid arthritis: mechanism of glucocorticoid resistance. Neuroimmuno-modulation 2008, 15, 19-28.
[31] Kadioglu, P., Acbay,O., Demir, G.és mtsai: The effect of prolactin and bromocriptine on human peripheral immune status. J. Endocrinol. Invest. 2001, 24, 147-151.
[32] Justina, M., Villano, M.D., Amanda, K. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, doi:10. 1210/jc. 2008-2193.
[33] Ahonen, P, Myllarniemi, S, Sipila I és mtsai: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J, 1990, 322, 1829-1836.
[34] Bensing, S, Fetissov, SO, Mulder J és mtsai: Pituitary autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type l. PNAS, 2007, 104, 949-954.
[35] Betterle, C, Zanchetta, K: Update on autoimmune polyendocrine syndrome (APS). Acta Biol. Med, 2003,74 9-33.
[36] Blizzard, R. M, Chee, D, Davis, W: The incidence of parathyroid and other antibodies in the sera of patients with idiopathic hypothyroidism. Clin. Exp.Immunol, 1966, 1, 119.
[37]. Dultz, G., Metheis,N., Dittmar, M. és mtsai: CTLA-4 CT60 polymorpism in thyroid and polyglandulars autoimmunity. Horm. Metab. Res. 2009, 41, 426-429.
[38] Wielosz, E., Majdan, M.M., Zychowska,I., és mtsai: Coexistence of five autoimmune diseases: diagnostic and therapeutic difficilties. Rheumatol. Int. 2008, 28, 919-923.
[39] Elfström. P., Montgomery, S. M., Kampe, O és mtsai: Risk of primary adrenal insufficiency in patients with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92, 3595-8.
[40] Gianani, R., Eisenbarth, G.S. Editorial: Autoimmunity to gastrointestinal endocrine cells in autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J. Endocrinol. Metab. 2003. 88, 1442-1444.
[41] Ballarini, A., Lee-Kirsch, M.A.: Genetic dissection of autoimmune polyendocrine syndrome type 2: common origin of a spectrum of phenotypes. Ann. NY. Acad. Sci. 2007, 111, 169-165.
[42] Alimohammadi, M., Björklund, P., Hallgren, A. és mtsai: Autoimmune polyendocrine syndrome Type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1018-1028.
[43] Neufeld, M, Maclaren, N, Blizzard, R: Autoimmune polyendocrine syndromes. Pediatr. Ann. 1980, 9, 154-162.
[44] Ströbel, P., Murumägi A. R, Klein, R és mtsai: Deficiency of the autoimmune regulator AIRE in thymomas is insufficient to elicit autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1). J. Pathol, 2007, 21, 563-571.
[45] Dittmar, M., Ide, M.,Wurm, M. és mtsai: Early onset of polyglandular failure is associated with HLA-DRB1*03. Eur.J. Endocrinol. 2008, 159, 55-60.
[46] Wolff, A.S., Erichsen, M.M., Meager, A és mtsai: Autoimmune poly-endocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J. Clin. Endocrinol.Metab. 2007, 92, 595-603.
[47] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy. Internat. J. Immunogenetics, 2007, 34, 23-25.
[48] Villiano, M.J.B., Huber, A.K., Greenberg, D.A. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J.Clin.Endocrinol. Metab. Doi:10, 1210, 2008, 2193-2199.
[49] Strickland, F. M., Richardson, B.C.: Epigenetics in human autoimmunity. Epigenetics in autoimmunity - DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond. Autoimmunity, 2008, 41, 278-286.
[50] Kahaly, G.J.: Polyglandular autoimmune syndromes. Eur. J. Endocrinol. 2009 DOI:10.1530/EJE-09-0044,1-30.









Táblázatok, ábrák jegyzéke és magyarázata
Táblázatok:
1. táblázat Az APS felosztása
2. táblázat Autoimmun betegség bizonyítékai
3. táblázat APS-1 fő összetevői
4. táblázat APS-1 fő tüneteinek immunológiai háttere
5. táblázat APS-1 minor tünetei és kialakulásáért felelős autoantigének elleni antitestek
6. táblázat APS-1 és APS-2 közötti legfontosabb különbségek
7. táblázat A pajzsmirgy autoimmun betegségeihez társult kórképek (TAD) felosztása

Ábrák:
1. ábra Az immunrendeszer központi idegrendszri szabályozásának fontosabb helyei
2. ábra Autoimmun thyreoiditis patomechanizmusának vázlata
3. ábra APS1-1-ben szenvedő beteg szájnyálkahártyáján a mucocutan candidiasis jelei
4. ábra APS-1-ben szenvedő beteg gingivájának fokozott pigmentációja és a fogzománc fejlődési rendellenességei
5. ábra APS-1 gén lokalizációja (piros vonal)
6. ábra AIRE gén 8. 13 bp deléciójának vizsgálata
1. molekulasúly marker,
2. APS-1 homozygota beteg (13 bp deléciója),
3. APS-1 beteg heterozygota apja,
4. APS-1 beteg heterozygota anyja,
5. egészséges kontroll

Jó egészséget kívánok:

Prof. Dr. Balázs Csaba
2010-10-22 07:31:33