Tisztelt Kérdező!

Valószínűleg a Basedow- Graves kór és a Hashimoto thyreoiditis társulásáról lehet szó, amit Hashitoxicosisnak nevezünk. A betgeésg kialakulásának pontos mechanizmusa ismert és a kezelés is ezen alapszik. A folyamat lehetséges, hogy kicsit komplexnek fog tűnni.
Az elmúlt ötven év legjelentősebb orvostudományi eredményei közé sorolható az autoimmunitás felfedezése. Klinikai megfigyelések és kísérletek bizonyították, hogy a korábban ismeretlen eredetűnek („idiopátiásnak”) gondolt betegségek egész sora az immunrendszer kóros működésére vezethető vissza. 1956-ban Roitt és munkatársai bizonyították először, hogy a Hashimoto thyreoiditises betegek savójában a pajzsmiriggyel reagáló antitestek mutathatók ki és ezzel új korszakot nyitottak az immunológia történetében [1]. Az immunszabályozás, az immungenetika jobb megismerése elősegítette, hogy közelebb kerüljünk az autoimmun betegségek patomechanizmusának megértéséhez. Az immun-rendszert egymással szabályozott kapcsolatban lévő sejtek bonyolult hálózata alkotja. Az antigének felismerését a monociták, makrofágok, dendritikus sejtek (DC) végzik. Ez a felismerés komplex folyamat, amelyben a sejtek által felvett anyagok lebontására, a hasított anyagok epitópjainak analízisére, „feltérképezésére”, a róluk kapott információk átadására kerül sor. Az antigének felismerésében és átadásában ("prezentációjában") lényeges funkciót töltenek be az ún."fő hisztokompatibilitási komplex" (MHC=Major Histo-compatibility Complex) molekulái. A felismert információt a thymus- és bursa-dependens sejteknek (T és B limfocitáknak) adják át. A T sejtek aktiváló anyagok (mitogének) és antigének jelenlétében osztódnak és blasztos átalakuláson mennek át. Ennek a folyamatnak a során biológiailag aktív anyagokat, citokineket termelnek, amelyek egy része citotoxikus. A B limfociták hatásukat antitestek révén fejtik ki, amelyek mind felépítésükben, mind funkciójukban eltérőek. Az antitestek egy része egyedi immunglobulinokhoz (idiotípus) kötődik és létrehozza az ún. idiotípus-anti-idiotípus hálózatot, amelynek fontos szerepe van az immunrendszer alapvető feladatának, az individuális integritás megőrzésében. Az antitestek másik része lehet citotoxikus, ill. olyan, amely a sejtek működését fokozza vagy gátolja [2,3]. Az autoimmun folyamatok kialakulásában meghatározó a szabályozó T sejtek (Treg) szerepe. A perifériás CD4+ sejtek 5-10%-ról tudjuk, hogy a felületükön Foxp3+, CTLA-4 („cytostatic T lymphocyte antigen-4”) és DITR („ glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family related receptor”) molekulát is expresszálnak. Egyre több tanulmány bizonyította, hogy CD4+ CD25+ Treg sejtek Foxp3+ (Treg) döntő fontosságúak a szervezet immunológiai toleranciájának fenntartásában és az autoimmun betegségek megelőzésében [3,4,5,6]. A kóros immunreguláció miatt az immunrendszer sejtjei idegennek ismerik fel saját sejtjeiket, ill. az antigenitásban eltérő részeit („epitópjait”). Attól függően, hogy az epitópok milyen mértékben közösek, alakulhatnak ki a szervezet jelentős részét érintő, ún. szisztémás vagy egyes szervekre lokalizálódó szerv-specifikus autoimmun betegségek [6]. A molekuláris biológiai kutatások legújabb eredményei arra is rávilágítottak, hogy ezek a közös epitópok a különböző szervekben eltérő mértékben vannak jelen. Ezzel magyarázható az a klinikai tapasztalat, hogy a szisztémás autoimmun betegségek gyakran társulnak más, korábban szerv-specifikusnak tartott kórképpel [7,8]. A genetikai kutatásoknak köszönhetően kiderült, hogy az autoimmun betegségek öröklődésében több gén is szerepet játszhat. Ezek közül az MHC gének szerepére derült először fény, a legújabb kutatások más-más kromoszómán található gének: HLA II (6p), CTLA-4 (2q), Foxp3, autoimmun regulátor gén (AIRE) (21p) jelentőségét is bizonyították [8,9]. Az epidemiológiai tanulmányok, az ikreken tett nagyszámú megfigyelés azonban egyaránt azt jelzi, hogy a genetikus tényezőkön kívül mind epigenetikus, mind környezeti tényezők is meghatározóak az immunreguláció károsodásában és az autoimmun betegségek létrejöttében [9,10].
A pajzsmirigy autoimmun betegséginek megértéséhez ismernünk kell a pajzsmirigy autoantigénjeinek struktúráját.
I. Pajzsmirigy autoantigénjei és azok felépítése
1. Thyreoglobulin (Tg)(kolloid antigén): A Tg egy homodimer (2x330 Kd) glikoprotein, amely a follikulusok által képzett acinusokban tárolódik. Korábban azt gondolták, hogy a Tg az immunrendszertől "elzárt" molekula, kiderült azonban, hogy fiziológiás körülmények között a szérumban 10 ng/ml koncentrációban kimutatható. A Tg felületén megy végbe a pajzsmirigy hormonjainak, a trijódthyroninnak (T3-nak) és a thyroxinnak (T4-nak) a szintézise. A Tg gén a 8. kromoszómán, a c-myc lokusztól distalisan helyezkedik el és transzkripciójában döntő a thyreoidea stimuláló hormon (TSH) szerepe. A molekula felszínén 2 major és 39 minor epitóp régiót detektáltak, amelyekhez az autoantitestek eltérő módon kötődnek [11,12] (1.ábra) Igazolták, hogy Tg elleni antitestek nem aktiválják a komplement rendszert, citotoxikus hatásuk az antitest-dependens celluláris cytotoxicitással (ADCC) függ össze. A Tg és az MHC genetikai polimorfizmusának fontos szerepe van az autoimmun folyamat létrejöttében. Bebizonyosodott a HLA-DR molekula egyik variánsáról, amelyben a DRβ1 lánc 74. helyén arginin van, hogy jelentősen gyakoribb az autoimmun pajzsmirigybetegség (ATD), ugyanakkor ha ebben a pozícióban glutamin van, akkor az egyének védettek a betegséggel szemben. A humán Tg (hTg) peptidjei közül a 2098-ről tudjuk, hogy erősen és specifikusan kötődik a DRβ1-Arg 74-hez, míg a hTg.2766, amelyik kötődése kicsiny, nem indukál autoimmun választ. A Tg.2098 képes volt a T sejtek specifikus stimulálására is azokban a betegekben, akikben a hTg elleni antitest is pozitív volt [13, 14,15].
2. Mikroszomális antigén/thyreoidea eredetű peroxidáz enzim (TPO): A pajzsmirigy mikroszomális frakciójáról bebizonyosodott, hogy azonos a T3 és T4 szintézisében kulcsfontosságú thyreoidea eredetű peroxidáz (TPO) enzimmel. A TPO gén a 2. kromoszóma rövid karján helyezkedik el és teljes nukleotid szekvenciája ismert. A follikulussejtek apikális részén képződik és döntő szerepe van a Tg molekula jodinálásában. A TPO elleni antitestek egy részéről tudjuk, hogy direkt citotoxikusak, másik csoportjuk pedig gátolja az enzim aktivitását 16]. A betegekben gyakran mind hTG mind a TPO elleni antitestek pozitívak. Ennek oka az, hogy közös epitóp szakasz található mindkét molekulában [17, 18] (2. ábra).
3. TSH-receptor (TSH-R) felépítése: A TSH-R a G-protein típusú, 7 hidrofób transzmembrán-szegmentumot tartalmazó receptor családba tartozik. A TSH-R-t kódoló gén a 14. kromoszóma hosszú karja 3. régió 1. sávjában található (14q3.1). A TSH-R extracelluláris része képes leválni és szolubilis formát képezni [19, 20, 21] (3.ábra). Ez a szolubilis TSH-R (sTSH-R) TSH-t és autoantitestet is meg tud kötni (4. ábra). TSH vagy TSH-R elleni antitest hatására a sejt aktiválódik és fokozott mértékben termel cAMP-t, amelyet meg lehet határozni [21] (5. ábra). Korábban felvetődött annak a lehetősége, hogy a TSH-R mutációja felelős lehet az autoantigenitás létrejöttéért, ugyanis a BG kóros betegek egy részében azt találták, hogy az 1. exon 52. kodonja prolinról treoninra változott, amelynek hátterében a C-A pontmutáció áll. Későbbi vizsgálatok azonban azt bizonyították, hogy az 1. exonban leírt mutációk nagy számban fordulnak elő az egészséges populációban is és sem a BG kórral, sem más autoimmun betegséggel nem hozhatók kapcsolatban [21, 22]. A TSH-R elleni antitestek funkciójuk szerint a következő három csoportra oszthatók:
a.) stimuláló autoantitestek (TSAb): felelősek a hyperthyrosis kialakulásáért!!!!!
b.) blokkoló autoantitestek (TBAb): sztérikus gátlással a TSH-R aktiválását akadályozzák meg és hypothyreosist okoznak.
c.) konvertáló autoantitestek: stimulálóvá válnak, ha anti-humán IgG antitestet adnak a blokkoló típusú antitesttel bevont pajzsmirigysejtek tenyészetéhez. A jelenség pontos mechanizmusa nem ismert. Az a legvalószínűbb, hogy az anti-humán IgG a blokkoló típusú antitestekhez kötődve a TSH-R-k keresztkötését okozza és aktiválja a thyreocytákat [19].
II. A betegségcsoport formái:
1. Autoimmun thyreoiditisek (AT-k)
Az autoimmun thyreoiditisek (AT-k) gyakran szubklinikus formában jelennek meg, ezért a betegség gyakoriságáról nehéz pontos adatokat szerezni. Nőkben a betegség lényegesen gyakoribb, mint férfiakban (4-5:1). 25-30 felnőtt nő közül 1 szenved ennek a betegségnek valamelyik formájában. A szülések 3-17%-ban tudtak a szülést követő hónapokban postpartum thyreoiditist (PPT-t) kimutatni. AT népegészségügyi jelentőségét az adja meg, hogy ez a betegség a hypothyreosis leggyakoribb oka, a manifeszt és szubklinikus hypothyreosis prevalenciája 6-7,5 % nőkben, 2,5-2,8 % férfiakban [23, 24]. A betegség korai felismerése azért is fontos, mert szubklinikus formában is jelentős rizikófaktora lehet az ischemiás szívbetegségeknek, ugyanis ezekben a betegekben fokozott a koleszterin és az LDL koleszterin szintje.
Az AT-nek három fő típusát lehet elkülöníteni:
a.) Hashimoto thyreoiditis (struma lymphomatosa) jellemzõi: nagy, konzisztens szimmetrikusan megnagyobbodott pajzsmirigy. A szövettani képet a lymphocytás és plazmasejtes infiltráció jellemzi, helyenként germinális centrumok, továbbá ún. Askenázy sejtek is láthatók.
b.) Atrófiás thyreoiditis: alig megnagyobbodott vagy az átlagosnál is kisebb, konzisztens tapintatú pajzsmirigy jellemzi. A lymphocytás infiltráció eltérő mértékű és helyenként fokális fibrosis figyelhetõ meg.
c.) Néma (silent) thyreoiditis: a pajzsmirigy alig megnagyobbodott, klinikai tüneteket nem okoz. A szövettani képet a mérsékelt lymphocytás infiltráció és minimális fibrosis jellemzi.
Az AT és a következményes hypothyreosis gyakran áll a meddőség, menstruációs zavarok hátterében is. Az AT lefolyásában négy stádiumot különíthetünk el: l Hyperthyreoid stádium: betegség kezdetétõl számított 1-6 hét. A hyperfunkciós tünetek az acinussejtek károsodása miatt felszabaduló hormonok következtében jönnek létre („destruktív hyperthyreosis”). 2. Hypofunkciós stádium: a betegség kezdetétõl számított 8. héttõl 4-6 hónapig. 3. Regenerációs stádium: A betegség kezdetétől számított 7-12 hónap. 4. Definitív stádium: ha a regeneráció teljes, akkor euthyreosis, a betegek többségében hypothyreosis, esetleg szubklinikus hypothyreosis alakul ki (a TSH szint emelkedett, de a perifériás hormonok szintje az élettani határokon belül van). Az AT-ről bizonyították, hogy a thyreocyták károsodása komplex, többlépcsős folyamat, amelyben az immunológiai, immungenetikai faktorok mellett az epigenetikai és környezeti tényezők is szerepet játszanak. A hTg kívül több pajzsmirigy-antigénről tudjuk, hogy fontosak az autoimmun pathomechanizmusban. Az autoantitestek közül a Tg elleni antitestekről ismert, hogy az antitest-dependens citotoxicitás révén károsítják a pajzsmirigysejtek membránját, a TPO elleni antitestek pedig komplementet kötnek és direkt toxikusak, másrészt egy részük képes az TPO enzim gátlására is [16]. Egyre több kísérleti adat támasztja alá, az autoimmun folyamatok által kiváltott apoptosis (Fas-Fas ligand), illetve a TNF citokin családba tartozó biológiai mediátorok és azokat megkötő anyagok (ligandok) (TRAIL= TNF-related apoptosis-inducing ligands) szerepét [24, 25]. Az autoimmun folyamatra vonatkozó klasszikus és új modellt foglalja össze a 8. ábra. Az AT-ben a genetikai tényezők fontosságát húzták alá azok az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították [24]. A HLA antigének vizsgálata megerősítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérő csoportokat alkotnak. A Hashimoto thyreoiditisben a HLA DR3, a PPT-ben, ill. atrófiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának emelkedését találták. Bizonyították, hogy a DR3, DQ8 allélek fogékonyak, a DR2, DR4 és DQ6 allélok pedig rezisztensek a betegséggel szemben [24]. A citotoxikus T lymphocyta antigén-4 –ről (CTLA-4-ről) tudjuk, hogy lényeges az immuntolerancia kialakulásában, ugyanis a CTLA-4 molekula gátolja a T sejtek proliferációját. A CTLA-4 gén egyes alléljei (G49 alléljei) fokozott hajlamot jeleznek az autoimmun betegségre, azonban azt a kérdést, hogy az autoimmun betegségek közül miért AT jön létre, nem tudjuk megválaszolni. Ezért az auto-immunitásért felelős ún. közös gének mellett thyreoidea specifikus géneket keresnek, amelyek közül leginkább a Tg-ra specifikusak látszanak lényegesnek. Az AT-re fogékony gént a Tg gén helyének (8. kromoszóma) közelében sikerült megtalálni (8q24) és az is kiderült, hogy az egyes Tg pont-mutációk (SNP-k) eltérő mértékben növelhetik a betegség iránti fogékonyságot. A genetikai háttér mellett egyre több érv szól az ún. epigenetikai tényezők mellett, amelyek azt bizonyítják, hogy a DNS szekvenciákban nem kódolt mechanizmusok is felelősek azért, hogy egy adott egyénben melyik autoimmun betegség alakul ki [23]. Az ikreken tett legújabb megfigyelések arra utalnak, hogy az AT létrejöttében a környezeti faktoroknak is meghatározó jelentőségük van, ugyanis egypetéjű, monozigóta ikrekben a genetikai hajlam jelentőségét csak 46-89%-ra kalkulálták [24,25]. A környezeti tényezők közül meghatározó a jód szerepe, ugyanis a WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot szűnt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedők száma is. A jód thyreoiditist kiváltó hatása részben az autoantigének (Tg) antigenitásának megváltoztatásával, másrészt az autoantigének fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben. Mind a vírusos, mind a bakteriális fertőzésekről feltételezték, hogy képesek a betegséget kiváltani, azonban ezt nem sikerült bizonyítani. Mai ismereteink szerint azonban egyes infektív ágensek fokozhatják a sejtek citokin termelését, másrészt szuperantigénként is szerepelhetnek és a genetikailag fogékony egyedekben elindíthatják a betegséget. Az interferon kezelések kiváltó effektusa bizonyított, s arra is egyre több adat van, hogy a terhességek után is gyakoribb az AT [26, 27]. A betegség korai diagnosztikájában fontos az antitestek kimutatása. A hTg elleni antitestek a betegek 75-95%-ban, a TPO elleni antitestek közel a betegek 100%-ban pozitívak. Fontos megfigyelés, hogy a TPO elleni antitestek megjelenése után néhány évvel lehet a csökkent pajzsmirigy-működést kimutatni. Ez utóbbi tényt azért kell hangsúlyozni, mert azt jelzi, hogy az autoantitestek kimutatása – a jelenlegi rossz gyakorlattal szemben – meg kell előzze a pajzsmirigy csökkent működésére vonatkozó teszteket (pl. TSH mérése) (7.ábra). 30 éven át követtünk nyomon 1100 egészséges egyént (köztük 600 nőt) és kimutattuk, hogy az antitest pozitív egyénekben lényegesen nagyobb a hypothyresis kockázata (1. táblázat).
2. Basedow-Graves kór (BG kór)
Autoimmun pathogenezisű endocrinopathia, amelynek színes klinikai tüneteit az alábbi entitások társulásai hozzák létre: strúma, hyperthyreosis, ophthalmopathia, pretibialis myxoedema. A betegség öröklődésében, az egyes entitások társulásaiban, a betegség súlyosságában immungenetikai tényezők játszanak szerepet [19]. A hyperthyreosis kialakulásában a TSH-R elleni stimuláló faktoroknak, elsődlegesen a stimuláló típusú TSH-R elleni autoantitesteknek tulajdonítanak pathogenetikai szerepet. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a BG kór nem azonos fogalom a hyperthyreosissal. Jóllehet a betegség kezdetén az esetek döntő többségében a pajzsmirigy fokozott működése mutatható ki, azonban az autoimmun folyamat eredményeképpen a thyreoidea működése károsodik és a betegség hypothyreosisba mehet át. A BG kór egyike a leggyakoribb szervspecifikus autoimmun betegségeknek. Az Egyesült Királyságban 12 város adatai alapján a betegség incidenciáját tág határok között adták meg (9,7-49,2/100000/év). Dániában és Skóciában hasonló értékeket kaptak. A betegség prevalenciája: 2,5-4,7/ 1000 nő és 0,3-0,5/ 1000 férfi. Hazai adatok a fentiekkel összhangban vannak, mivel az eddigi közlések a betegség incidenciáját 12,0-16,3/100 000/év között adták meg. A női dominancia feltűnő, ugyanis a nő-férfi arány 5,1-10,2:1 között van. A leginkább veszélyeztetettek a 45-60 év közötti nők, de 15 éves kor alatt is előfordul [11]. A betegség lényege a TSH-R-ral szembeni immuntolerancia csökkenése, ill. megszűnése. A pathogenesis szempontjából fontos, hogy nem csak a pajzsmirigyben kimutatható dendritikus sejtek, hanem BG kóros betegek thyreocytái is képesek antigén prezentációra. Az egészséges egyének pajzsmirigysejtjei ugyanis csak az MHC I. osztály antigénjeit hordozzák a felszínükön. A betegség kialakulásában lényeges lépés az MHC II. osztály molekuláinak expressziója, amely a betegek thyreocytáin immunhisztokémiai módszerekkel kimutatható, in vitro tenyészetekben pedig gamma interferonnal (IFNγ) kiváltható. A további kísérletekben az MHC II. osztály antigénjeinek expresszióját, regulációját vizsgálták és igyekeztek analizálni az általuk megkötött és átadásra kerülő peptideket. Humán thyreocyták tenyészetében megfigyelték, hogy az MHC II. osztály antigénjeinek expresszióját a TSH fokozta. Meglepő módon a BG kóros betegekből szeparált IgG (Graves IgG) nemcsak a pajzsmirigysejteket stimulálja, hanem a HLA DR expressziót is növeli [9, 15]. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a betegség perpétuálásáért maguk a TSH-R elleni antitestek a felelősek, mivel mind a TSH-R, mind az MHC II antigén expressziót képesek fokozni. A TSH-R elleni antitestek képződésének fő helye a pajzsmirigy, termelődésüket elősegíti a thyreocyták aktiválódása vagy sérülése, aminek következtében jelentékeny mennyiségű TSH-R szabadul fel. Az autoantigén expresszió és kiáramlás patogenetikai szerepét igazolták a radiojód kezeléssel szerzett tapasztalatok [15, 19]. Az örökletes tényezők szerepét már régen felvetették, erre utaltak az egypetéjű ikrekben és a családvizsgálatokban tett megfigyelések. Bebizonyosodott, hogy a BG kór multifaktoriális poligénes, változó penetranciájú, örökletes megbetegedés. Immungenetikai ismereteink bővülése után összefüggést kerestek egyes HLA antigének és a BG kór között. Kiderült, hogy a HLA DR3 jobb markere a BG kórnak, mint a vele kapcsolt ("linkage disequilibriumban” lévő) B8. A relatív rizikó (RR) DR3-ra számolva 4,8-nak, B8-ra 3,84-nek adódott. Bebizonyosodott, az ún- "cluster" analízissel, hogy a BG kór genetikailag heterogén betegség. A számítógépes vizsgálat azt mutatta, hogy két fő formája különíthető el. Az esetek nagyobbik részében a betegség súlyos klinikai tünetekkel jár, kezelésre nem jól reagál, többször recidivál, más autoimmun betegségekkel gyakorta társul. Ezen csoportban a HLA B8 frekvenciája 89% volt, szemben a klinikailag jobb prognózisú betegcsoporttal (a B8 antigén frekvenciája 20,7%). A betegség és a HLA antigének társulását azzal magyarázták, hogy utóbbiak szoros kapcsolatban vannak a betegségre hajlamosító ún. D.S. (disease susceptibility) génekkel. A DRB3 alléleket vizsgálták és azt találták, hogy a DRB3*0101 szignifikánsan gyakoribb BG kóros betegekben és az RR érték 15,8 [ 9,19, 20, 22, 24, 25].
Mivel a betegek egy részében (15-50%-ban) mutathatók ki csak örökletes tényezők, ezért környezeti kiváltó faktorokat is kerestek. A jód potenciális hajlamosító szerepére utaltak azok a megfigyelések, amelyek azt erősítették meg, hogy azokban a fejlődő országokban, ahol a jódpótlást elkezdték, növekedett a BG kór incidenciája. Kimutatták, hogy az enteropathogén Yersinia virulenciájáért felelős plazmid fehérje a YOP ("Yersinia outer membrane protein") egyrészt TSH-t kötő hellyel, másrészt "szuperantigén" tulajdonsággal is rendelkezik. Ez utóbbi azt jelenti, hogy az MHC II. osztály molekuláit képes expresszálni és elindíthatja az autoimmun folyamatot [28]. A betegség diagnosztikájában, immunológiai remissziójának megítélésében döntő a TSH-R elleni antitest jelenlétének és funkciójának meghatározása.
3. AUTOIMMUN PAJZSMIRIGY BETEGSÉGHEZ TÁRSULT OPHTHALMO-PATHIA (TAO)
A TAO leggyakrabban BG kórhoz társuló, önálló entitást képező autoimmun pathomechanizmusú szembetegség, amely súlyos esetben látásromlást, kettőslátást okozhat, ill. vakságot eredményezhet [19]. A TAO a BG kóros betegek közel 50%-ában szubklinikus formában mutatható ki. A betegség incidenciája 13.9/100000/év [2, 21]. A nők közel kilencszer fogékonyabbak a betegségre, mint a férfiak. A klinikai tünetek az esetek 20%-ban a hyperthyreosis előtt, 30%-ában pedig a kezelést követően euthyreosisos állapotban lépnek fel. A betegség megjelenése két eltérő életkorban gyakoribb (nőkben 40-44 és 60-64 , férfiakban 45-49 és 65-69 év között). Az autoimmun folyamat célpontja napjainkban sem bizonyított. Több autoantigéről feltételezték, ill. kimutatták, hogy szerepük lehet a betegség létrejöttében. A legvalószínűbbnek az látszik, hogy a külső szemizmok, ill. a retrobulbaris fibroblasztok felületén expresszálódó TSH-R az autoimmun folyamatok célpontja [9,25] (9. ábra.). A betegség kezdetén Th1 citokinek hatására fokozódik a sejtek felületén az MHC II. molekulák száma és a glükózaminoglikán (GAG) produkciója. A GAG jelentős hidrofil tulajdonsága révén a retrobulbaris szövetek duzzanatát váltja ki, a bulbusokat a retrobulbaris gyulladásos szövetmassza előre nyomja (proptosis) (exophthalmus), homályos látást, kettőslátást, cornea fekélyt, súlyosabb esetben a látóideg károsodása miatt vakságot okozhat. A betegség kezdetétől jelentős conjunctivitis is ronthatja a beteg közérzetét. A gyulladásos folyamat progrediálása esetén Th2 citokinek jelennek meg és fokozatos hegesedés alakulhat ki. Ennek ismerete azért fontos, mert csak az aktív gyulladásos szakaszban tudunk segíteni a betegeken. A tünetek kiváltásában és fennmaradásában a környezeti tényezők közül az aktív és passzív dohányzásnak van jelentős szerepe, ezért a dohányzás elhagyása előfeltétele a sikeres kezelésnek és megelőzésnek [27, 28]. Egyre gyakrabban vetődik fel egyes vírusok és baktériumok kóroki szerepe. Jóllehet a fertőzések kóroki eredetére vonatkozó szilárd bizonyítékunk jelenleg nincs, elgondolkoztató azonban, hogy a molekuláris genetikai és bioinformtikai módszerekkel Yersinia enterocolitica külső membrán fehérjéje és a TSH-R között több közös epitópot lehetett kimutatni. Ez a legújabb adat az ún. molekuláris mimikri szerepére utal [26]. Az elmúlt évtizedben egyre többet tudunk azokról a kémiai anyagokról (EDC), amelyek károsítani képesek az endokrin rendszert. Ezen anyagok egyik csoportját a pajzsmirigy működését befolyásoló vegyszerek („Thyroid Disrupter Chemicals”=TDC) képezik [29]. Egyre több adat van arra vonatkozólag, hogy a poliklórozott bifenil vegyületek, a dioxinok és a furánok kísérleti állatokban hypothyreosist okoznak, emberben pedig megbontják a pajzsmirigy homeosztázisát. Egyes ftalát vegyületek pedig képesek a pajzsmirigyhormonok fokozott termelésére. A TDC –k eltérő mechanizmusok révén fejtik ki hatásukat, a leggyakrabban a nátrium-jód szimporter (NIS), a pajzsmirigy peroxidáz (TPO), a TSH-, a T3 receptorok, a transzportfehérjék a támadáspontjai ezeknek az anyagoknak (2. táblázat). A felépítésükben eltérő kémiai anyagok a pajzsmirigyhormon receptorokhoz kötődhetnek és agonista, ill. antagonista hatást képesek kiváltani. A TDC-k a máj által termelt dejodináz enzimek termelődését is befolyásolják és szerepet játszanak a pajzsmirigy hormonok képződésében és lebontásában. Az USA-ban egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak ezeknek az anyagoknak a pajzsmirigyrákok és autoimmun betegségek kialakulásában. A magzat idegrendszeri fejlődésének károsodásában különös fontosságúak ezek a vegyületek. A vegyszerek (gyógyszerek, szennyezett élelmiszerek) által kiváltott klinikailag manifeszt és subklinikus hypothyreosis lényeges az anyagcsere betegségek és a szívinfarktusok számának növekedésében. A bizonyítékok nagyobb része egyelőre állatkísérletekben tett megfigyelésekre vonatkozik, a humán megfigyelések tovább tisztázhatják a TDC jelentőségét és megoldást kínálhatnak a vegyszerek által kiváltott betegségek gyógyítására és megelőzésére.
Irodalomjegyzék
[1] Roitt, I.M., Doniach,D., Cambell, P.N.: auto-antibodies in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet, 1956, 2, 820-824.
[2] Boelaert, K., Newby, P.R, Simmonds M.J, és mtsai: Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am. J. Med. 2010, 123,1-9.
[3] Eastaff-Leung, N., Mabarrack, N., Barour, A. és mtsai: Foxp3 regulatory T cells, TH17 effector cells and cytokine environment in inflammatory bowel disease J. Clin. Immunol. 2010, 30, 80-89.
[4] Figueroa-Vega N, Alfonso-Perez M, Benedito I, et al: Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto’s thyroiditis. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 953-962.
[5] Miossec, P., Korn, T., Kuchroo, V.K: Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N. Engl. J. Med. , 2009, 361, 888-898.
[6] Fountoulakis,S., Vartolomantos, G., Kolaitis,N. és mtsai: HLA-DR expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed patients with different forms of autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2008, 11, 1-6.
[7] Zeher, M., Horváth, I., Szántó, A. és mtsai: Autoimmune thyroid diseases in a large group of Hungarian patients with primary Sjögren’s syndrome. Thyroid, 2009,19, 39-45.
[8] Balázs, Cs., Fehér, J.: Associations of autoimmune endocrine diseases. CEMED 2010, 4, 23-38.
[9] Balázs, Cs., Farid, N.R.: The genetics of thyroid associated ophthalmopathy, Thyroid 1998, 8, 407-409.
[10] Wang, P.,W., Liu,R.T., Hank, S.H. és mtsai: Cytotoxic T lymphocyte- associated molecule-4 polymorphism and relapse of Graves’ hyperthyroidism after antithyroid withdrawal. J.Clin.Endocrinol. Metab. 2004, 89, 169-173.
[11] Aust, G., Krohn, K., Morgenthaler, N.G. és mtsai : Graves’disease and Hashimoto’s thyroiditis in monozygotic twins: case study as well as trancriptomic and immunohistological analysis of thyroid tissue. Eur. J. Endocrinol. 2006,154, 13-20.
[12] Hansen, PS, Brix, TH, Lachine, I. és mtsai: The relative importance of genetic and environmental effects for the early stages of thyroid autoimmunity: a study of healthy Danish twins. Eur. J. Endocrinol . 2006, 154, 29-38.
[13] Shapira,Y., Agmon-Levin,N., Shoenfeld Y: Defining and analyzing geoepidemiology and human autoimmunity . J. Autoimmun. 2010, 3,168-77.
[14] Latorfa, F., Ricci, D., Grasso, L., és mtsai: Characterization of thyroglobulin epitopes in patients with autoimmune and non-autoimmune thyroid diseases using recombinant human monoclonal thyroglobulin autoantibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008, 93, 591-596.
[15] Kuang, M., Wang, S., Wu, M., és mtsai: Expression of IFN alpha-inducible genes and modulatin of HLA-DR and thyroid stimulating hormone receptors in Graves’disease. Molecular & Cellular Endocrinol. 319, 23-29, 2010.
[16] Kaczur, V., Vereb, Gy, Balázs,Cs. és mtsai: Effect of anti-thyroid peroxidase (TPO) antibodies on TPO activity measured by chemiluminescence assay. Clin. Chem. 1997, 43. 1392-1399.
[17] Ris-Stalpers C, Bikker, N.: Genetics and phenomics of hypothyroidism and goitre due to TPO mutations. Molecular & Cellular Endocrinol. 322, 38-43, 2010.
[18] Brents, G.A.: Environmental exposure and autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2010, 20, 1636-1670.
[19] Bahn R.: Graves’ophthalmopathy. N. Engl. J. Med., 362, 726- 738, 2010.
[20] Farid N.R., Kaczúr V. Balázs Cs.:The human thyrotropin receptor is highly mutable: a review of gain-of-function mutations. Eur. J. Endocrinol. 143, 25-30, 2000.
[21] Brand O.J., Gough S.C.L.: Genetics of thyroid autoimmunity and the role of the TSHR. Mol Cell Endocrinol. 30, 135-43, 2010, Epub doi:10.1016.
[22] Kaczur V, Puskás L, Takács M,et al.:. Evolution of the thyrotropin receptor: a G protein coupled receptor with an intrinsic capacitiy to dimerize. Mol. Genet. Metab. 78, 275-290, 2003.
[23] Menconi F, Huber A, Osman R, és mtsai: Tg.2098 is a major human thyroglobulin T-cell epitope. J. Autoimmun.2010, 35,45-51.
[24] Villiano M.J.B., Huber, A.K., Greenberg, D.A. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J.Clin.Endocrinol. Metab. 2010, Doi:10, 2008-2193.
[25] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves` disease with and without ophthalmopathy. Internat. J. Immunogenetics 34, 23-25, 2007.
[26] Guarneri, F., Carlotta, D., Saraceno,G. és mtsai: Bioinfomatics support the possible triggering of autoimmune thyroid diseases by Yersinia enterocolitica outer membrane proteins homologous to the human thyrotropin receptor. Thyroid 21, 1283-1285, 2011.
[27] Balázs, Cs., Kaczúr, V.: Effect of Selenium on HLA-DR expression of thyrocytes. Autoimmune Diseases 1, 24-27, 2012, doi:10.1155/2012/374635.
[28] Balázs, Cs., Korányi, K.: Primary prevention of thyroid associated ophthalmopathy by pentoxifylline. J Addict Res Ther 2, 1-5 2011,doi:10.4172/2155-6105.1000118.
[29] Miller,M.D., Crofton, K.N., Rice D.C. és mtsai: Thyroid disrupting chemicals: interpreting upstream biomarkers of adveres outcomes. Environ Helath Persepct 2009, 117, 1033-1034.

Jó egészséget kívánok:




Prof. Dr. Balázs Csaba
2016-11-29 17:54:07