Tisztelt Kérdező!

Az autoimmun eredetű szerv-specifikus pajzsmirigybetegségeknek két fő formája ismert: az autoimmun pajzsmirigygyulladás (Hashimoto betegség) és Basedow-Graves kór.
A krónikus autoimmun gyulladás kezdetben gyakran tünetmentes, de együtt járhat átmenti pajzsmirigy érzékenységgel vagy megnagyobbodással, tömött tapintatú strúmával, esetleg hőemelkedéssel. Következményeként tartós alulműködés is előfordulhat már a betegség kezdetén előfordulhat. A pajzsmirigy komponensei: a Tireoglobulin és a pajzsmirigy peroxidáz enzim (TPO) elleni antitest mérése fontos. Észlelésekor a pajzsmirigy vékonytű biopszia (szövettani vizsgálatot) is szükséges lehet. A betegség korai felismerése azért is fontos, mert a tünetmentes forma („szubklinikus”) is jelentős rizikófaktora számos betegségnek. A betegség lefolyásában négy stádiumot különíthetünk el: l Hiperfunkciós stádium: betegség kezdetétől számított 1-6 hét. A tünetek a sejtek károsodása miatt felszabaduló jelentős mennyiségű hormon következtében jönnek létre („destruktív hyperthyreosis”). 2. Hipofunkciós stádium: a betegség kezdetétől számított 8. héttõl 4-6 hónapig. 3. Regenerációs stádium: A betegség kezdetétől számított 7-12 hónap. 4. Definitív stádium: ha a regeneráció teljes, akkor a beteg gyógyult, míg a betegek többségében súlyos, enyhe, esetleg szubklinikus hypothyreosis alakul ki (a TSH szint emelkedett, de a perifériás hormonok szintje az élettani határokon belül van). A hypothyreosis egyes formáinak meghatározásában lényeges az élettani TSH szint definiciója. A szuperszenzitiv TSH (sTSH) módszerek lehetővé tették a szubklinikus és az enyhe hypothyreosis megkülönböztetését. A sTSH 2.5 mU/l felső szintjét (!) az irodalom általában elfogadja, de számos, a szerzők által is leírt megkötést is megfogalmaz. A fiziológiás TSH szint felső határának 4,5-ről 2,5- mU/l-re csökkentése azt is eredményezte, hogy az Egyesült Államokban a szubklinikus hypothyreosisos betegek száma meghaladja a 20 milliót. A TSH meghatározásának fontosságát senki nem vonja kétségbe, de annak abszolutizálása félrevezető lehet. Ezért is lehet támogatni azt a legújabb véleményt, hogy a diagnózis megállapításakor ne csak a TSH értéket, hanem a familiáris adatokat (előfordul-e pajzsmirigybetegség a családban?) az immunológiai tesztek eredményét, spontán abortuszokat, egyes gyógyszerek fogyasztását (anorganikus készítmények :pl. Cordarone, betadin kúp, oldat) is célszerű figyelembe venni. Fontos, hogy még akkor ismerjük fel a betegséget, amikor a gyulladás már fennáll (antitestek magasak!), de még a pajzsmirigy működése nem csökkent (élettani hormonértékek!) . A kezelés szerencsére nem a műtét, hanem a megfelelő, egyénre szabott immun-moduláns gyógyszeres kezelés, esetleg pajzsmirigy hormonpótlás (egyéni mérlegelés alapján). A laboratóriumi tesztek közül a TSH-receptor elleni stimuláló antitest meghatározása a legfontosabb, de „Ne a laboratóriumi értékeket kezeljük, hanem a beteget”!.
Kicsit részletesebben:
A Basedow-Graves kór (BG kór) autoimmun pathogenezisű endocrinopathia, amelynek színes klinikai tüneteit az egyes entitások: struma, hyperthyreosis, ophthalmopathia, praetibialis myx-oedema társulásai hozzák létre. A betegség hazánkban leginkább használt elnevezése a kórkép jellegzetes tüneteinek első leíróiról: Gravesről (1835) és Basedowról (1840) származik. A betegség öröklődésében, az egyes entitások társulásaiban, a betegség súlyosságában immun-genetikai tényezők játszanak szerepet.
Definició: a hyperthyreosis azon formája, amelynek létrejöttéért és fenntartásáért autoimmun mechanizmus felelős. A hyperthyreosis kialakulásában a TSH-R elleni stimuláló faktoroknak, elsődlegesen a stimuláló típusú TSH-R elleni autoantitesteknek tulajdonítanak patogenetikai szerepet!!! (ezért emeltem ki!).
Epidemiológia:
A BG kór egyike a leggyakoribb szervspecifikus autoimmun betegségeknek. Az Egyesült Királyságban 12 város adatai alapján a betegség incidenciáját tág határok között adták meg (9,7-49,2/100000/év). Dániában és Skóciában hasonló értékeket kaptak. A betegség prevalenciája: 2,5-4,7/ 1000 nő és 0.3-0.5/ 1000 férfi . Hazai adatok a fentiekkel összhangban vannak, mivel az eddigi közlések a betegség incidenciáját 12,0-16.3/100 000/év között adták meg. A női dominancia feltünő, ugyanis a nő-férfi arány 5,1-10,2:1 között van. A leginkább veszélyeztettek a 45-60 év közötti nők, de 15 év alatt is előfordul. A betegség földrajzilag eltérő előfordulását és növekvő számát elsősorban a jódellátottság eltérő, ill. javuló mértékével hozták összefüggésbe. Ugyanis az Egyesült Királyságban a napi jódfelvétel 1952-ben 80 ug/nap volt, 1984-ben pedig már 255 ug/nap. Az u.n. fejlődő világ országaiban a jódozott készítmények alkalmazása után jelentékeny mértékben megnőtt a BG kóros betegek száma.
Immunpathomechanizmus
A betegség lényege a TSH-R-ral szembeni immuntolerancia csökkenése, ill. megszűnése.A pathogenesis szempontjából fontos, hogy nem csak a pajzsmirigyben kimutatható dendritikus sejtek, hanem BG kóros betegek thyreocytái is képesek antigén prezentációra. Az egészséges egyének pajzsmirigysejtjei ugyanis csak az MHC I. osztály antigénjeit hordozzák a felszínükön. A betegség kialakulásában lényeges lépés az MHC II osztály molekuláinak expressziója, amelyek a betegek thyreocytáin immunhisztokémiai és krisztallográfiás módszerekkel kimutathatók és in vitro tenyészetekben pedig gamma interferonnal (gamma-IFN) kiválthatók. A további kísérletekben az MHC II osztály antigénjeinek expresszióját, regulációját vizsgálták és igyekeztek analizálni az általuk megkötött és átadásra kerülő peptideket. A mellékelt ábrán látható, hogy a thyreocyták felületén lévő MHC II molekulák megkötik a TSH-R-ból származó peptidet A humán thyreocyták tenyészetében azt is megfigyelték, hogy az MHC II osztály antigénjeinek expresszióját a TSH fokozta. Meglepő módon a BG kóros betegektől szeparált IgG (Graves IgG) nemcsak a pajzsmirigysejteket stimulálja, hanem HLA-DR expressziót is növeli . Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a betegség perpétuálásáért maguk a TSH-R elleni antitestek a felelősek, mivel mind a TSH-R, mind az MHC II antigén expressziót képesek fokozni. Az in vitro kísérleti adatokat támasztják alá a xenotranszplantációval végzett megfigyelések is. BG kóros betegek pajzsmirigyét transzplantálták az immunhiányos u.n. "nude" egerekbe. Azt figyelték meg, hogy a transzplantátum normofunkcióssá vált és elveszítette MHC II. pozitivitását. Amennyiben az állatokat a BG kóros betegek savójával vagy IgG-jával kezelték, akkor a pajzsmirigy hasonlóképpen túlműködött és HLA-DR pozítiv volt, mint a transzplantáció előtt!!!. A jód kezelés hatására az MHC I és II molekulák expressziójának csökkenését írták le. A BG kór kezelésében alkalmazott methimazol szintén csökkentette a HLA-DR pozitív thyreocyták számát. Az MHC molekulák által megkötött peptidek pontos szerkezete nem ismert, de az bizonyosnak látszik, hogy az MHC II molekuláinak "zsebeibe" a TSH-R extracelluláris doménjének 8-17 aminosavból álló peptidjei kötődnek.A molekuláris biológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy jóllehet az MHC II molekulák fontos előfeltételei az autoimmun folyamatnak, azonban az MHC gének transzkripciója másodlagos folyamat, amelyet a különböző cytokinek indukálhatnak. A pajzsmirigyben képződő cytokinek (IL-1, IL-2, gamma-IFN, alpha-TNF) genetikai okokkal is magyarázható eltérő mértékű MHC II expresszióra képesek. Az Th1 és Th2 CD4+ lymphocyták és az általuk képzett cytokineknek lényeges szerepük van az autoreaktiv folyamat kialakulásában. Jóllehet a BG kórt Th2 dependens autoimmun folyamatnak tartják, azonban egyes tünetek létérejöttében a Th1 cytokineknek meghatározó szerepük van. Az intrathyreoideális Th1 és Th2 egyensúly felborulása lényeges az autoreaktív klónok kialakulásában és expanziójában . A betegség kezdetén az aktivált T(Ia pozitív) sejtek száma emelkedett mind a célszervben (pajzsmirigyben), mind a perifériás vérben. Kiderült az is, hogy a betegség első heteiben a CD8 sejtek száma csökkent, a CD4 sejteké pedig változatlan. Ezzel egyidőben a szolubilis CD8 molekulák mennyisége a perifériás vérben emelkedett. A jelenség azzal magyarázható, hogy a betegségben a CD8 sejtek aktiváltak és a felületükről leváló sCD8 molekulák megemelik azok szérumszintjét. A szolubilis IL-2 receptor (sIL-2R) mennyisége a kezeletlen betegek szérumában emelkedett. A jelenségnek prognosztikus értéke is van, mivel a sIL-2R szint emelkedése megelőzi a TSH-R elleni antitestek titerének emelkedését és a hyperthyreosis recidiváját. Más cytokinek: IL-6, a gamma-IFN szintjének emelkedett értékeit találták a kezeletlen betegek szérumában.
A TSH-R elleni antitestek keletkezésének fő helye a pajzsmirigy!!!!. Az intrathyreoideális TSH-R elleni antitestképzés befolyásolása a betegség keletkezésének és kezelésének alapvető kérdése. A TSH-R elleni antitestek termelődését elősegíti a thyrocyták aktiválódása vagy sérülése, amelynek következtében jelentékeny mennyiségű TSH-R, ill. abból származó peptid szabadul fel. Az autoantigén expresszió és kiáramlás pathogenetikai szerepét igazolták a radiojód kezeléssel szerzett tapasztalatok.
Melyek ezek?
Euthyreoid golyvás betegeket kezeltek radiojóddal és azt figyelték meg, hogy a betegek egy részében néhány hónap mulva a BG kór klasszikus tünetei léptek fel. Az is igaz, hgy a thyreocyták működésének, az antigén prezentációnak a tartós gátlásával az autoimmun folyamat fokozatosan veszít aktivitásából ("lecseng"). A methimazol kezelés hatására nemcsak a pajzsmirigy működése javul, hanem a TSH-R elleni antitest titer is csökken!!!
A TSH-R nemcsak a thyreocytákon, hanem más sejtek felszínén is detektálhatóak. Patogenetikai szempontól érdekes, hogy a külső szemizom membránban a TSH-R kimutatható, a váz- és szívizomban azonban nem. Ennek a jelenségnek szerepe lehet a szemtünetek kialakulásában BG kórban!!!.
A TSH-R elleni antitestek funkciójuk szerint a következő három csoportra oszthatók:
stimuláló-,
blokkoló-,
konvertáló autoantitestek. A stimuláló autoantitestek felelősek a hyperthyrosis kialakulásáért. A blokkoló antitestek sztérikus gátlással a TSH-R aktiválását akadályozzák meg és hypothyreosist okoznak. A konvertáló antitestek létezését csak az utóbbi időben bizonyították. Azt figyelték meg in vitro kisérletekben, hogy a blokkoló típusú autoantitestek stimulálóvá váltak, ha anti-humán IgG antitestet adtak a blokkoló típusú antitesttel "bevont" pajzsmirigysejtek tenyészetéhez. A jelenség pontos mechanizmusa nem ismert. Az a legvalószínübb, hogy az anti-humán IgG a blokkoló típusú antitestekhez kötődve a TSH-R-k keresztkötését okozza és aktiválja a thyreocytákat. BG kóros betegekben a TSH-R elleni poliklonális antitestek vannak jelen. A savóban mind a három típusú autoantitest adott időpontban detektálható. Az eltérő funkciójú antitesek hatásainak vektorai eredményezik, hogy adott időpontban a TSH-R elleni antitestek hyperthyrosist, vagy hypothyreosist okoznak.
A lényeg, hogy különböző konzervatív kezelési módszereke vannak és a műtét nem feltétlen jelent megoldást, mert a kiváltó ok az immunrendszerben van.
Jó egészséget kívánok, tisztelettel:



Prof. Dr. Balázs Csaba
2016-02-17 17:17:08