Tisztelt Irmama!
Értrelemszerűen arról, hogy a kezelés megfelelő-e, nem nyilatkozhatok sem szakmai, sem etikai okok miatt.
A betegség egy immuno-endokrin kórkép.
Definició: autoimmun pathogenezisű endocrinopathia, amelynek színes klinikai tüneteit az alábbi entitások társulásai hozzák létre: struma, hyperthyreosis, ophthalmopathia, pretibialis myxoedema. A betegség öröklődésében, az egyes entitások társulásaiban, a betegség súlyosságában immungenetikai tényezők játszanak szerepet. A hyperthyreosis és az ophthalmopathia önálló előfordulása és klinikai jelentősége miatt a két kórképet külön tárgyaljuk. BG kórban jelentkező autoimmun hyperthyresosis létrejöttéért és fenntartásáért autoimmun mechanizmus felelős. A hyperthyreosis kialakulásában a TSH-R elleni stimuláló faktoroknak, elsődlegesen a stimuláló típusú TSH-R elleni autoantitesteknek tulajdonítanak pathogenetikai szerepet. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a BG kór nem azonos fogalom a hyperthyreosissal. A hyperthyreosis szindróma egy adott állapotot jelöl, amely lehet autoimmun és nem autoimmun eredetű. Jóllehet a betegség kezdetén az esetek döntő többségében a pajzsmirigy fokozott működése mutatható ki, azonban az autoimmun folyamat eredményeképpen a thyreoidea működése károsodik és a betegség hypothyreosisba megy át.
Epidemiológia
A BG kór egyike a leggyakoribb szervspecifikus autoimmun betegségeknek. Az Egyesült Királyságban 12 város adatai alapján a betegség incidenciáját tág határok között adták meg (9,7-49,2/100000/év). Dániában és Skóciában hasonló értékeket kaptak. A betegség prevalenciája: 2,5-4,7/ 1000 nő és 0.3-0.5/ 1000 férfi . Hazai adatok a fentiekkel összhangban vannak, mivel az eddigi közlések a betegség incidenciáját 12,0-16.3/100 000/év között adták meg. A női dominancia feltünő, ugyanis a nő-férfi arány 5,1-10,2:1 között van. A leginkább veszélyeztetettek a 45-60 év közötti nők, de 15 év alatt is előfordul. A betegség földrajzilag eltérő előfordulását és növekvő számát elsősorban a jódellátottság eltérő, ill. javuló mértékével hozták összefüggésbe, ugyanis az Egyesült Királyságban a napi jódfelvétel 1952-ben 80 ug/nap volt, 1984-ben pedig már 255 ug/nap. Az u.n. fejlődő világ országaiban a jódozott készítmények alkalmazása után jelentékeny mértékben megnőtt a BG kóros betegek száma.
Immunpathomechanizmus
A betegség lényege a TSH-R-ral szembeni immuntolerancia csökkenése, ill. megszűnése. A pathogenesis szempontjából fontos, hogy nem csak a pajzsmirigyben kimutatható dendritikus sejtek, hanem BG kóros betegek thyreocytái is képesek antigén prezentációra. Az egészséges egyének pajzsmirigysejtjei ugyanis csak az MHC I. osztály antigénjeit hordozzák a felszínükön. A betegség kialakulásában lényeges lépés az MHC II. osztály molekuláinak expressziója, amelyek a betegek thyreocytáin immunhisztokémiai módszerekkel kimutathatók és in vitro tenyészetekben pedig gamma interferonnal (γIFN) kiválthatók. A további kísérletekben az MHC II. osztály antigénjeinek expresszióját, regulációját vizsgálták és igyekeztek analizálni az általuk megkötött és átadásra kerülő peptideket. A humán thyreocyták tenyészetében megfigyelték, hogy az MHC II. osztály antigénjeinek expresszióját a TSH fokozta. Meglepő módon a BG kóros betegekből szeparált IgG (Graves IgG) nemcsak a pajzsmirigysejteket stimulálja, hanem a HLA DR expressziót is növeli. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a betegség perpétuálásáért maguk a TSH-R elleni antitestek a felelősek, mivel mind a TSH-R, mind az MHC II antigén expressziót képesek fokozni (1.táblázat).
Az in vitro kísérleti adatokat támasztják alá a xenotranszplantációval végzett megfigyelések is. BG kóros betegek pajzsmirigyét transzplantálták az immunhiányos u.n. "nude" egerekbe. Azt figyelték meg, hogy a transzplantátum normofunkcióssá vált és elveszítette MHC II. pozitivitását. Amennyiben az állatokat a BG kóros betegek savójával vagy IgG-jával kezelték, akkor a pajzsmirigy hasonlóképpen túlműködött és HLA-DR pozítiv volt, mint a transzplantáció előtt. A jód kezelés hatására az MHC I. és II. molekulák expressziójának csökkenését írták le. A BG kór kezelésében alkalmazott methimazol szintén csökkentette a HLA-DR pozitív thyreocyták számát. Az MHC molekulák által megkötött peptidek pontos szerkezete nem ismert. Az bizonyosnak látszik, hogy az MHC II. molekuláinak "zsebeibe" a TSH-R extracelluláris doménjének egy-egy 8-17 aminosavból álló peptidjei kötődnek. A molekuláris biológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy jóllehet az MHC II. molekulák fontos előfeltételei az autoimmun folyamatnak, azonban az MHC gének transzkripciója másodlagos folyamat, amelyet a különböző cytokinek indukálhatnak.
A Th1 és Th2 CD4+ lymphocytáknak és az általuk képzett cytokineknek lényeges szerepük van az autoreaktiv folyamat kialakulásában. Jóllehet a BG kórt Th2 dependens autoimmun folyamatnak tartják, azonban egyes tünetek létrejöttében a Th1 cytokineknek meghatározó szerepük van. Az intrathyreoideális Th1 és Th2 egyensúly felborulása lényeges az autoreaktív klónok kialakulásában és expanziójában. A betegség kezdetén az aktivált T (Ia pozitív) sejtek száma emelkedett mind a célszervben (pajzsmirigyben), mind a perifériás vérben. Kiderült az is, hogy a betegség első heteiben a CD8 sejtek száma csökkent, a CD4 sejteké pedig változatlan maradt és ezzel egyidőben a szolubilis CD8 molekulák mennyisége a perifériás vérben emelkedett. A jelenség azzal magyarázható, hogy a betegségben a CD8 sejtek aktiváltak és a felületükről leváló sCD8 molekulák megemelik azok szérumszintjét. A szolubilis IL-2 receptor (sIL-2R) mennyisége a kezeletlen betegek szérumában emelkedett. A jelenségnek prognosztikus értéke is van, mivel a sIL-2R szint emelkedése megelőzi a TSH-R elleni antitestek titerének emelkedését és a hyperthyreosis recidiváját. Más cytokinek, az IL-6, az IFNγ szintjének emelkedett értékeit találták a kezeletlen betegek szérumában. A TSH-R elleni antitestek képződésének fő helye a pajzsmirigy, ennek gátlása a betegség kezelésének alapvető kérdése. A TSH-R elleni antitestek termelődését elősegíti a thyreocyták aktiválódása vagy sérülése, amelynek következtében jelentékeny mennyiségű TSH-R, ill. abból származó peptid szabadul fel. Az autoantigén expresszió és kiáramlás pathogenetikai szerepét igazolták a radiojód kezeléssel szerzett tapasztalatok. Euthyreoid golyvás betegeket kezeltek radiojóddal és azt figyelték meg, hogy a betegek 1/3-ában néhány hónap mulva a BG kór klasszikus tünetei léptek fel. Az is igaz, hogy a thyreocyták működésének, az antigén prezentációnak tartós gátlásával az autoimmun folyamat fokozatosan veszít aktivitásából ("lecseng"). A methimazol kezelés hatására nemcsak a pajzsmirigy működése javul, hanem a TSH-R elleni antitest titer is csökken.
Genetikai tényezők
Az örökletes tényezők szerepét már régen felvetették, erre utaltak az egypetéjű ikrekben és a családvizsgálatokban tett megfigyelések. Bebizonyosodott, hogy a BG kór multifaktoriális poligénes, változó penetranciájú örökletes megbetegedés. Immungenetikai ismereteink bővülése után összefüggést kerestek egyes HLA antigének és a BG kór között. Kiderült, hogy a HLA DR3 jobb markere a BG kórnak, mint a vele kapcsolt ("linkage disequilibriumban” lévő) B8. A relatív rizikó (RR) DR3-ra számolva 4,8-nak, B8-ra 3,84-nek adódott. Bebizonyosodott, az u.n. "cluster" analízissel, hogy a BG kór genetikailag heterogén betegség. A számítógépes vizsgálat azt mutatta, hogy a betegség két fő formája különíthető el. Az esetek nagyobbik részében a betegség súlyos klinikai tünetekkel jár, kezelésre nem jól reagál, többször recidivál, más autoimmun betegségekkel gyakorta társul. Ezen csoportban a HLA B8 frekvenciája 89% volt, szemben a klinikailag jobb prognózisú betegcsoporttal (a B8 antigén frekvenciája 20,7). A betegség és a HLA antigének társulását azzal magyarázták, hogy a HLA antigének szoros kapcsolatban vannak a betegségre hajlamosító u.n. D.S. (disease susceptibility) génekkel. A DRB3 alléleket vizsgálták és azt találták, hogy a DRB3*0101 szignifikánsan gyakoribb BG kóros betegekben és az RR érték 15,8. Tovább keresték a D.S. génekkel potenciálisan asszociált markereket: CTLA-4-t, TNFα géneket, immunglobulin nehéz lánc allotípusokat (Gm). A cytotoxikus T lymphocytához társult protein 4 (CTLA-4) alanin 17 alléljét hordozókban a relatív rizikót 1,8-nek találták. Felvetődött annak lehetősége is, hogy a TSH-R egy-egy allélje lehet felelős a fokozott fogékonyságért. Az eddigi vizsgálatok azonban a TSH-R-ban nem mutattak olyan polimorfizmust, amelyek bizonyíthatóan növelnék a betegség iránti fogékonyságot. Legújabban felmerült, hogy a TSH-R gén közelében (attól 25 cM távolságra) található az a gén, amely felelős az immungenetikai tényezőkkel együtt a betegség öröklődéséért.
Exogén tényezők
Mivel a betegek egy részében (15-50%-ban) mutathatók ki csak örökletes tényezők, ezért környezeti kiváltó faktorokat kerestek. A jód potenciális hajlamosító szerepére utaltak azok a megfigyelések, amelyek azt erősítették meg, hogy azokban a fejlődő országokban, ahol a jódpótlást elkezdték, növekedett a BG kór incidenciája. Hazánkban a jódpótlással párhuzamosan várható, hogy az autoimmun pathomechanizmusú pajzsmirigy betegeségek száma növekedni fog. A bakteriális fertőzések, endotoxinok szerepére terelődött a figyelem, amikor kimutatták, hogy a kórokozók és a toxinok egy része TSH-t kötő helyekkel rendelkezik. Yersinia enterocolitica fertőzést követő autoimmun hyperthyreosist írtak le. Az enteropathogén Yersinia virulenciájáért felelős plazmid fehérje a YOP ("Yersinia outer membrane protein") játszhat szerepet az autoimmun folyamat indukciójában. A YOP egyrészt TSH-t kötő hellyel, másrészt "szuperantigén" tulajdonsággal is rendelkezik. Ez utóbbi azt jelenti, hogy az MHC II. osztály molekuláit képesek expresszálni és elindíthatják az autoimmun folyamatot. A YOP által kiváltott immunválaszt követő u.n. másodlagos immunbetegség teóriája egyre inkább az érdeklődés homlokterébe került. Ezen elképzelés szerint a YOP csak a betegség elindításában játszana szerepet, majd a genetikailag fogékony egyedekben az autoimmun folyamat önmagát gerjesztővé válik. A stresszre és a stressz fehérjékre vonatkozóan sok irodalmi adat van, azonban ezek kísérletes és klinikai bizonyítása egyaránt hiányos.
Klinikai tünetek
Típusos esetben a kórkép könnyen felismerhető. A beteg a hyperthyreosis jellegzetes klinikai tüneteivel jelentkezik orvosánál. Az anamnezisben fáradékonyság, melegintolerancia, izom-gyengeség, fokozott étvágy mellett jelentős fogyás, szívdobogásérzés, hajhullás, feltűnő ingerlékenység a leggyakoribbak. A szemtünetek a hyperthyreosissal egyidőben jelentkezhetnek, amelyek már enyhe formában is fényérzékenységet, könnyezést (conjunctivitist), proptosist okozhatnak.
Fontosabb klinikai tünetek:
Struma: a betegség kezdetén különböző méretű lehet, rendszerint diffúz, parenchymás tapintatú, felette surranás észlelhető. Említésre méltó, hogy a betegek 10%-ban a pajzsmirigy jelentős megnagyobbodása nem figyelhető meg . A hypermetabolizmus tünetei: meleg nedves tenyér, vékony, selymes haj, töredező körmök és az egész testben észlelhető tremor félre nem ismerhető jelei a BG kór hyperthyreoid stádiumának. Ophthalmopathia (TAO), amely a hyperthyreosissal egyidőben jelentkezhet, de meg is előzheti, ill. követheti azt (utalok az TAO fejezetben leírottakra)( 4./a ábra). Dermatopathia: a pretibiális myxoedema viszonylag ritka (1-2%) és a bőrterület narancssárga színű, ujjbenyomatot meg nem tartó oedemája jellemzi (ellentétben a jellegzetes intercelluláris oedemával)(4./b ábra). Gyakori a vitiligo előfordulása. Izomzat: a thyreotoxikus myopathia az izombetegség (myositis, myasthenia) gyanuját keltheti és az esetek 10-30%-ában lehet vezető tünet. Cardiovascularis rendszer: a tachycardia, ritmuszavarok (pitvarfibrillatio, extrasystolia), cardialis elégtelenség, mitralis prolapsus. A tünetszegény, ill. atípusos formát idős korban figyelhetjük meg. A 65 év felett jelentkező hyperthyreosis vezető tünete a tachycardia, ritmuszavarok (a pitvarfibrillatiók 25%-ban hyperthyreosis mutatható ki). Csontrendszer: a negativ kalciumegyensúly miatt különböző mértékű osteopenia ("high rate osteopenia") alakul ki, amelyet még súlyosbíthat a betegségben alkalmazott szteroid kezelés. Gastrointestinalis tünetek: hasmenés, gastritises jelek (autoimmun gastritis társulása) a legfontosabbak. A központi idegrendszer változó mértékben érintett. A motoros nyugtalanság, feltűnő ingerlékenység, hyperreflexia (Achilles reflexidő megrövidül), hangulati labilitás gyakori. Előfordul az esetek kisebb részében psychosis, paranoid reakció is. A hyperthyreosisos coma napjainkban ritka.
Laboratóriumi eltérések két csoportba oszthatóak:
a.) Nem immunológiai vizsgálati eredmények: leukopenia, relatív lymphocytosissal, hypocholesterinaemia, fokozott jódfelvétel (fokozott jódforgalom), magas pajzsmirigy hormonszintek: emelkedett szabad T4 (FT4) és T3 (FT3), alacsony TSH szint. A normális FT4 és FT3 szint mellett a csökkent szuperszenzitív TSH szint már önmagában a hyperthyrosis mellett szólhat (szubklinikus hyperthyresosis).
b.) Immunológai vizsgálatok és leletek: A TSH-R elleni antitestek - ezen belül a stimuláló típusú antitestek (TSAb) - titere magas. Ez utóbbiak jelenléte pathognomikus értékű és vizsgálatukra feltétlen törekednünk kell. A Tg és a TPO elleni antitestek titere emelkedett az esetek 60-80%-ban. A CD8+ sejtek száma csökkent, a CD4 sejteké változatlan a betegek perifériás vérében. A szolubilis IL-2 receptor- (sIL-2R), a szolubilis CD8 szintek emelkedettek és jó paraméterei az autoimmun folyamat aktivitásának. A sIL-2R szintjének növekedése megelőzi a TSH-R elleni antitestek titerének emelkedését, ezért a vizsgálat prognosztikus értékű.
Kezelés, kórlefolyás, komplikációk, prevenció (a kezelés lehetséges módjait a 2. táblázat mutatja)
Az autoimmun folyamat kezelésének alapja a BG kór pathomechanismusában alapvető tényezők: antigén prezentáció-, a pajzsmirigysejtek működésének és az autoantigén kiáramlásának gátlása. A hyperthyrosis kezelésének 3 fő módja ismert: gátlószeres kezelés, radiojód terápia és strumectomia. Napjainkban az egyes kezelési módok alkalmazásának gyakorisága között lényeges különbség van. Az Egyesült Államokban a betegek többsége radiojód-, Európában és Japánban thyreostatikus kezelést kap. Ezek a kezelések eltérő módon csökkentik a pajzsmirigy működését.
Gátlószeres kezelés.
A gátlószeres kezelések két formája terjedt el: metimazol (Metothyrin) és propiltiouracil (Propycil). Mindkét gyógyszerben közös, hogy a peroxidáz enzim gátlásával a hormon szintézis csökkenését okozzák. A propiltiouracil hatása azért gyorsabb, mert gátolja a T4-T3 konverziót is. Mindkét szer immunológiai hatásait vizsgálták és kimutatták immun-szuppressziv tulajdonságukat. Az autoimmun folyamat fékezésében szerepe van annak, hogy a metimazol gátolja a thyreocyták HLA-D expresszióját, továbbá kifejezett gyökfogó hatású. Az autoimmun folyamat megnyugvása másrészt önmagában a hyperfunkció megszünésével is összefügg. Ugyanis a normofunkciós thyreocyták autoantigén expressziója és prezentációja egyaránt lényegesen kisebb. A kezelés hatására először a szolubilis IL-2 és CD8 szintjének csökkenését figyelték meg (4-6 hét), majd az első 3 hónap után a TSH-R elleni antitestek titere vált alacsonyabbá. A gátlószeres kezelés átlagos időtartama 12-18 hónap. A korábban abbahagyott kezelés után a recidivák száma magas. A metimazol átlagos kezdő dózisa 30-40 mg, a propiltiouricil esetében 400-600 mg. A magasabb dózisok nem eredményeznek gyorsabb remissziót, de növelik a szövődmények számát és az agranulocytózis veszélyét. Mindkét szer dózisát fokozatosan célszerü csökkenteni 2-3 hó múlva (metimazol esetében 10-20 mg-ra, propiltiouracilnál pedig 200-300 mg-ra). Thyreostatikus kezelés hatására euthyreosisos állapot érhető el közel 45-65 %-ban. A hyperthyreosis recidivája esetén a gátlószeres kezelés megismételhető. A TSH-R elleni antitestek kimutatásának nemcsak a diagnózisban, hanem a prognózisban is jelentősége van. A TSH-R elleni antitestek összességét jelző radioreceptor teszt (TRAK=Thyrotropin receptor assay kit) hazánkban hozzáférhető, azonban szenzitivitása csak 49%, specificitás 73%. A stimuláló antitest a kezeletlen betegek 90-95%-ában kimutatható és jó prognosztikus marker (szenzitivitása 88% specificitása 92%). Atípusos formák főleg idősekben és csecsemőkben figyelhetők meg. Idősekben a hyperthyreosis viszonylag tünetszegény lehet és dominálóak a kardiális panaszok és tünetek. Az időskori formák időben történő felismerése esetén kezelésre általában jól reagálnak. A BG kóros anya placentáján a TSH-R elleni antitestek átjuthatnak és a csecsemőkben hyperthyreosist okozhatnak. Amennyiben a kezelő orvos gondol rá, nem okoz diagnosztikus problémát. A placentán átjutott autoantitest a keringésben átlagosan 12+/- 2.6 napig mutatható ki, ezért thyreostatikus kezelést nem ígényel, ritkán van szükség béta-receptor blokkoló terápiára. A gátlószeres kezelés abbahagyása után az esetek 35-50%-ban írtak le exacerbációt. A kezelés során fontos a perifériás vérkép, a hormonszintek (TSH) és az immunológiai paraméterek (autoantitestek, ill. szolubilis markerek) monitorozása.
Radiojód (RAI) kezelés
Radiojód (RAI) kezelés a betegség recidívája, ill. nem megfelelő együttmüködés esetén az első választható kezelési mód. A RAI kezelés indikációja az utóbbi években kiszélesedett, csupán a terhesség alatt és a szoptatás idején kontraindikált. Bebizonyosodott, hogy a RAI nem okoz sem pajzsmirigy carcinomát, sem leukaemiát. A dózis függ a pajzsmirigy nagyságától, a jódanyagcsere mértékétől, a radioszenzitivitástól . Ezen paraméterek alapján számított érték 185-500 MBq között van. A terápiás effektus általában 6-8 hét múlva várható. Amennyiben az euthyreosisos állapot nem következik be, akkor 6 hónap múlva a kezelés megismételhető. A RAI kezelés után 15 évvel a betegek 50%-ban hypothyreosis következik be. Az újabb adatok alapján a RAI kezelés ronthatja az ophthalmopathiás tüneteket, ezért a szemtünetek relatív kontraindikációt képeznek. A RAI kezelést követő immunológiai történések két csoportba oszthatók. A direkt destruktiv hatáson azt értjük, hogy a kezelés után a thyreoidea autoantigénjei a keringésbe kerülnek. Ennek kettős hatása van. Egyrészt az autoantitestekhez kötődve átmenetileg csökkentik azok titerét, másrészt autoimmun folyamatot provokálnak. A direkt hatások lényege, hogy az intrathyreoideális lymphocytákat és makrophagokat károsítják. A legújabb megfigyelések alapján a RAI kezelés után 5-7 nappal elkezdett thyreostatikus kezelés csökkenti a TSH-R elleni antitestek képződését. Mivel ezek a szerek szabad oxigén gyökfogók, csökkenthetik az izotóp kezelés effektivitását, ezért a RAI kezelés előtt célszerű azt 7 napra felfüggeszteni.
Műtéti kezelés
Műtéti kezelés még napjainkban is alkalmazott módszer. Elsősorban a nagy strumával (kompressziós tünetekkel) járó kórképek képezik a strumectomia indikációját. Relativ indikációt képez a terhesség alatti hyperthyreosis. A műtétek utáni immunológiai remisszió azzal áll összefüggésben, hogy a strumával eltávolítható az autoreaktiv lymphocyták jelentős része, másrészt az euthyreosisos állapotban csökken, ill. megszűnik az autoantigének átadása.
Jó egészséget kívánok


Prof. Dr. Balázs Csaba
2012-11-04 11:13:50