Kedves Kérdező!

Gyakorlati szempontból fontos kérdést vetett fel, ezért kicsit részletesebben válaszolok. A prolaktin 198 aminosavat tartalmazó, monomer, azaz biológiailag aktív formában 23 kDa molekulatömegű hormon, amelyet főként az adenohypophysis laktotrop sejtjei választanak el. Az elmúlt évtizedben egyértelműen bizonyítást nyert, hogy a prolaktinszintézis nem korlátozódik az adenohypophysisre, hanem számos más, úgynevezett extrahypophysealis szövetben, mint például a központi idegrendszerben és az immunrendszer sejtjeiben, de a placenta decidualis sejtjeiben is termelődik. Elválasztása pulzatilis és diurnalis ritmicitást mutat, legmagasabb szintje az alvás „rapid eye movement” fázisában észlelhető. A prolaktin elnevezés, ahogy az a legtöbb tankönyvben is szerepel, egyetlen, évtizedekkel ezelőtt is jól ismert funkcióra, a tejelválasztás megindítására és fenntartására utal, azonban biológiai szerepe nem korlátozódik a reprodukció egyetlen „kitüntetett” szakaszára, nevezetesen a szoptatás, az ivadékgondozás időszakára. Talán meglepő, de a prolaktinnak több ismert hatásáról van tudomásunk, mint az összes hypophysishormonnak együttvéve, ráadásul receptora – kevés kivételtől eltekintve – minden szervben, szövetben megtalálható . Megállapítható tehát, hogy a prolaktin a szervezet működése, egyensúlya, azaz homeosztázisa szabályozásának és fenntartásának egyik legfontosabb résztvevője. Fontos szerepe van többek között az vízháztartásban (ozmoregulációban), az immunregulációban (immunstimuláns hatás), az angiogenezisben (daganatképződésben, továbbá a legfontosabb célszervei között az emlő mellett említést érdemel a hasnyálmirigy (inzulinszintézis), a prostata (citrátprodukció) és a zsírszövet (lipidmetabolizmus és adipokinürítés) is.Eltérően az adenohypophysis egyéb hormonjainak szabályozásától, a prolaktinelválasztás centrális szabályozásában elsődleges a dopamin gátlóhatása; a szekréció tónusos hypothalamicus gátlás alatt áll. A dopamin a portalis ereken keresztül éri el a laktotrop sejteket, ahol a dopamin-D2-receptorokhoz kötődve fejti ki hatását. Mindezek miatt a hypothalamus vagy a hypophysisnyél sérülése, illetve bármely anyag, amely a dopamin elválasztását csökkenti vagy hatását gátolja, hyperprolactinaemiát okoz.
A hyperprolactinaemiás állapotok okai:
Számos betegség és fiziológiás állapot okozhat hyperprolactinaemiát, leggyakoribb azonban az idiopathiás, valamint a hypophysis micro- és macroprolactinomájából eredő forma. A kezelés megkezdése előtt igen fontos a kiváltó okok tisztázása, mert szekunder kórképben az alapbetegség kezelése a megfelelő megoldás. Leggyakoribb példája ennek a primer hypothyreosis, ahol a tiroxinszubsztitúciós kezelés önmagában normalizálhatja a szérum prolaktinszintjét, sőt, leírtak tiroxinszubsztitúciós kezelésre teljes mértékben viszszafejlődő hypophysisadenomát is. Számos gyógyszer is okozhatja. Gondot jelenthet a pszichiátriai betegek tünetekkel járó, gyógyszer indukálta hyperprolactinaemiája, mivel ilyenkor a gyógyszer gyakran nem hagyható el, a dopaminagonista kezelés pedig antagonizálhatja, ezáltal ronthatja az antipszichotikum hatását, így a beteg pszichiátriai alapbetegségét. Ilyen esetekben fontos a kezelő pszichiáterrel való szoros együttműködés. A tartósan emelkedett prolaktinszintet okozhatja bármely sella környéki, suprasellaris térszűkítő folyamat a hypothalamus vagy a hypophysisnyél károsítása révén, ilyenkor ugyanis kiesik a dopamin szekréciót gátló hatása. Mérsékelt fokú prolaktinszint-emelkedés és mágnesesrezonancia-vizsgálattal (MRI) igazolt macroadenoma esetén nem macroprolactinomára, hanem a hypophysisnyél kompreszsziója által okozott hyperprolactinaemiára kell elsősorban gondolnunk.
A hyperprolactinaemiás állapotok okai
• Fiziológiás hiperszekréció: szoptatás, terhesség, alvás, stressz, neonatalis periódus, a mellkasfal stimulációja.
• Hypothalamusrégió betegségei: agytumorok és metasztázisok, infiltratív kórképek, gyulladások, koponyabesugárzás, a hypophysisnyél sérülése.
• A hypophysis betegségei: prolactinoma (sporadikus, multiplex endokrin neoplasia-1), acromegalia, Cushing-szindróma, egyéb, prolaktint is termelő kevert sejtes hypophysisadenomák (a hypophysisdaganatok 25-30%-a termel prolaktint), üres sella szindróma, agytumorok és metasztázisok, amelyek a hypophysisnyél kompresszióját okozzák, infiltratív kórképek.
• Ectopiás prolaktintermelés (például tűdő carcinoma, vesedaganat).
• Egyéb megbetegedések: primer hypothyreosis, polycystás ovarium szindróma, májcirrhosis, krónikus veseelégtelenség, epilepszia.
• Idiopathiás hyperprolactinaemia.
• Gyógyszerek által okozott hyperprolactinaemia.

A legfontosabb, gyógyszerek által okozott hyperprolactinaemia:
• Neurolepticumok: phenotiazinok (például chlorpromazin), butyrophenonok (például haloperidol), thioxanthenek, risperidon.
• Antidepresszánsok: szelektív szerotonin reuptake gátló antidepresszánsok, triciklikus antidepresszánsok, monoamin-oxidázok.
• Anxiolyticumok: benzodiazepin.
• Antiemetikumok: metoclopramid, domperidon.
• Narkotikumok.
• Vérnyomáscsökkentők: reserpin, dopegyt, verapamil.
• Antihisztaminok.
• H2-receptor-blokkolók.
• Antiepileptikumok.
• Hormonok: ösztrogének, gonodotrop releasing hormon analógok, antiandrogének.

Laboratóriumi vizsgálatok
A hyperprolactinaemia diagnózisa a reggeli órákban elvégzett plazmaprolaktinszint meghatározásán alapul. A korábban alkalmazott funkcionális próbák elvégzését ma már nem tartják szükségesnek. A plazmaprolaktinszint meghatározása hazánkban sajnos nem egységes: noha a súlyegységben történő értékek alkalmazása lenne kívánatos, a laboratóriumok egy része ng/ml-ben, más része mE/l-ben adja meg a normálértéket, azonban a referenciatartomány még azonos mértékegységet alkalmazva sem azonos. Normálisnak tekintjük, ha a szérum prolaktinszintje nőkben <15 ng/ml, férfiakban <10 ng/ml. Tekintettel arra, hogy a prolaktin stresszhormon, mérsékelt fokú emelkedése esetén ismételt meghatározása szükséges; amennyiben a többször meghatározott értékek közül akár egy is a normális tartományban van, azt tekintjük mérvadónak. A diagnózis felállítása előtt a macroprolactinaemia jelenléte kizárandó. Macroprolactinaemiáról beszélünk, ha a szérumban mért magas prolaktinszintet nem a hypophysis laktotrop sejtjeiben képződő, biológiailag aktív monomer felszaporodása, hanem a döntően (>60%!) a periférián keletkező, nagy molekulatömegű macroprolactin okozza, amelynek nincs biológiai hatása. Valódi macroprolactinaemiára kell gondolnunk minden olyan esetben, amikor emelkedett szérumprolaktin-értéket észlelünk típusos klinikai tünetek nélkül. A hyperprolactinaemiát nem zárja ki a macroprolactinaemia jelenléte, ezért ez utóbbi diagnózisa csak akkor mondható ki, ha a monomer prolaktinszint a normális tartományon belül van. A macroprolactin meghatározásának a rutindiagnosztika számára legegyszerűbb és legköltséghatékonyabb módja a PEG (polietilénglikol) -precipitációs módszer, amely jelenleg már hazánkban is számos helyen hozzáférhető. Ritkán a szérum prolaktinszintjének meghatározása során rendkívül magas értékek (>300-400 ng/ml) helyett hamisan alacsony értéket kaphatunk, ilyenkor a " high dose hook effect" érvényesülése (magas dózis okozta hurokhatás; a magyar elnevezés kevéssé használatos) okozza a metodikai hibát. Ez analitikai probléma, főként immunometrikus módszereknél fordul elő: az igen magas antigén- (esetünkben prolaktin-) koncentráció miatt az úgynevezett szendvicskomplex nem tud kialakulni, ezért tévesen alacsony koncentrációt mérünk. A hiba kiküszöbölése hígítással lehetséges!! .
Képalkotó vizsgálatok
Az első választandó képalkotó vizsgálat a sella-MRI. A CT-vizsgálat feloldóképessége kisebb, ezt akkor használjuk, ha az MR-vizsgálat nem végezhető el, vagy speciális esetekben kiegészítő vizsgálatként. Sosem szabad azonban elfeledni, hogy a radiológiai leletet a klinikai tünetekkel és a hormonleletekkel együtt kell értékelni, mivel a hypophysis microadenomája az átlagpopulációban is közel 10%-ban fordul elő (incidentaloma) .
Szemészeti vizsgálat
Ha az MR-vizsgálat macroadenomát vagy a chiasma opticumhoz közeli egyéb térszűkítő folyamatot igazol, neurooftalmológiai vizsgálat szükséges.
Prolactinoma és idiopathiás hyperprolactinaemia
A prolaktint termelő hypophysisdaganatok és az idiopathiás hyperprolactinaemia tünetei és kezelése – a tumormassza által esetlegesen előidézett kompressziós tünetektől eltekintve – megegyezik. Gondolni kell azonban arra is, hogy microadenoma és hyperprolactinaemia együttes jelenlétének hátterében gyakran hypophysisincidentaloma és idiopathiás prolaktinszint-emelkedés áll. A prolactinomák a leggyakrabban előforduló hypophysistumorok, a hormontermelő adenomák 30-40%-át képviselik. Microadenomáról beszélünk, ha az adenoma átmérője 1 cm-nél kisebb, macroadenomáról, ha 1 cm-nél nagyobb, a 3 cm-nél nagyobb adenomák az úgynevezett óriási adenomák, amelyek általában invazívak, agresszívan növekszenek. Egyéb hormontermelő adenomáktól eltérően a prolactinoma nagysága az esetek túlnyomó többségében szoros korrelációt mutat a plazma prolaktinszintjével, ami nagymértékben segíti a diagnózist és a kezelés monitorozását. Idiopathiás hyperprolactinaemiában a plazma prolaktinszintje általában nem haladja meg a 100 ng/ml-t, microadenomában 250 ng/ml alatti, míg macroadenomában 250 ng/ml feletti szérumprolaktinszintek fordulnak elő. Óriási prolactinomák esetében 10 000 nagyságrendű is lehet a prolaktinszint, amelyet a hook effektus kizárására megfelelő hígításban kell meghatározni. Microadenomák nőkben, macroadenomák férfiakban fordulnak elő gyakrabban. A microadenomák 90-95%-a tízéves megfigyelés alatt sem progrediál, nem alakul át macroadenomává . Feltételezhető, hogy a micro- és a macroadenoma két különböző klinikai entitás.

A prolactinomák klinikai tünetei részben hormonálisak, részben a daganat nagyságából származó kompressziós tünetek . A hyperprolactinaemia mindkét nemben károsítja a gonádfunkciókat; a gonadotrop releasing hormon pulzatilis elválasztásának gátlása a gonadotrop hormonok elégtelen szekrécióját idézi elő. Nőkön a hormonális tünetek igen jellegzetesek, ezért a prolactinomákat esetükben általában korábban fedezik fel, mint a férfiaknál. Különböző súlyosságú menstruációs zavarok 95%-ban jelentkeznek!!!. Primer vagy szekunder amenorrhoea, enyhébb esetekben oligomenorrhoea lép fel, de előfordulhat szabályos ciklussal, illetve szabályos időközökben jelentkező, vérzésekkel járó anovulációs ciklusokkal is. A legenyhébb formákban csak rövid luteális fázis és infertilitás észlelhető. Szabályos ciklus, fiziológiás ovuláció esetén feltétlenül gondolnunk kell a már korábban tárgyalt macroprolactinaemia lehetőségére. A menstruációs zavarok mellett gyakran észlelhető galactorrhoea, azaz tejcsorgás,ritkán hyperandrogenismus, fokozott szőrnövekedés, azonban – a közhittel ellentétben – tejcsorgás jelentkezhet emelkedett prolaktinszint nélkül is. Férfiakban potenciazavart, oligo-, illetve meddőséget,infertilitást, gynaecomastiát okozhat. Tartós fennállása esetén a hypogonadismus következtében mindkét nemben osteopeniát vagy osteoporosist idézhet előA macroadenomák ráterjedhetnek a környező szövetekre kompressziós tüneteket (fejfájás, szemészeti és neurológiai tünetek) okozva, az ép hypophysisszövet nyomása révén pedig hypopituitarismust idézhetnek elő (hypogonadismust, növekedésihormon-hiányt, hypothyreosist, hypadreniát, ritkán diabetes insipidust).

Kezelés
Miután a microadenomák döntő többsége nem alakul át macroadenomává, a microadenomás betegen a hormonális tünetek kezelése mellett a kezelés alapvető célja a klinikai tünetek eliminálása. Macroadenomák esetében alapvető fontosságú, ha vannak, a kompressziós tünetek megszüntetése. Bármely eredetű hyperprolactinaemia esetében az első választandó kezelés dopaminagonista szer adása.

Klasszikus dopaminagonista a bromocriptin, amelyet több mint 25 éve használnak sikerrel a kórkép kezelésében. A bromocriptin erős dopaminreceptor-agonista aktivitással rendelkező félszintetikus ergotszármazék.
Terhesség kérdése:

Terhességet tervező nők esetében jelenleg a bromocriptin választandó, mert egyedül ezzel a készítménynyel van kellő adat arra vonatkozóan, hogy nem magzatkárosító hatású.
A quinagolid szelektív intenzív D2-receptor-agonista vegyület, és – ellentétben a bromocriptinnel – nem ergotszármazék. Magyarországon Norprolac néven van forgalomban, bromocriptinrezisztencia, illetve -intolerancia esetén alkalmazható. Szokásos napi adagja 75–150 μg. Naponta egyszer adandó, általában este. Kezdő adag három napon át 25 μg („kezdő doboz”), majd három napon át 50 μg, ez után tovább növeljük a mennyiséget a kívánt dózis eléréséig.
A cabergolin ma a leghatásosabb, a legkényelmesebben, a legkevesebb mellékhatással adagolható dopaminagonista, amelyet számos országban már elsőként választandó készítményként használnak a hyperprolactinaemiák kezelésében mind férfi, mind terhességet nem tervező nőbetegek esetében . Az eddigi adatok szerint nincs teratogén, azaz fejlődési rendellenességet okozó hatása. Magyarországon jelenleg egyedi importra igényelhető bromocriptin- és quinagolidrezisztencia, illetve -intolerancia esetében. Kezdő dózisa 250 μg hetente, átlagos fenntartó adagja 250–500 μg hetente egyszer vagy kétszer, de szükség esetén nagyobb dózis is adható.
Korábban azt gondolták, hogy a dopaminagonista kezelésnek élethossziglan kell tartani. Szakirodalmi adatok azonban arra utaltak, hogy a microprolactinomák kezelés nélkül is javulhatnak, regrediálhatnak. Különösen szülést követően figyelték meg a prolactinomák méretének spontán csökkenését,jóllehet, dopaminagonista kezelés mellett regresszió gyakrabban fordul elő, hiszen a dopaminagonista kezelés csökkenti a kóros prolaktintermelő sejtek térfogatát, citolízist, sejtnekrózist, szekunder fibrosist kiváltva. Mindezek alapján felmerülnek a kérdések, hogy a kezelést élethossziglan kell-e folytatni, illetve meg lehet-e próbálkozni abbahagyásával. Ha igen, mikor?
Nagyon fontos szempont, hogy a terápia befejezése csak fokozatosan történhet, mert hirtelen elhagyás után – elsősorban macroprolactinomák esetén – a plazma prolaktinszintje és vele párhuzamosan a tumor mérete is rövid időn belül jelentősen, akár a kiindulási értékre növekedhet. A dopaminagonista kezelés felfüggesztése megkísérelhető kétéves dopaminagonista terápia után, ha a szérum prolaktinszintje tartósan a normális tartományban van, és a beteg szoros klinikai ellenőrzése megoldható. Kétéves kezelésnél korábbi felfüggesztés esetén a recidíva aránya magas. Micro- és főleg macroadenomák esetén további kritérium, hogy MRI-felvételen az adenoma már nem ábrázolható, vagy legalább 50%-os regressziót mutat, továbbá az extrasellaris terjedés kizárható, az adenoma távolsága a chiasmától minimum 5 mm legyen. Macroadenomák fennállása esetén a prolaktinszint igen szoros ellenőrzése és a hypophysis MR-kontrollja szükséges.
A kezelés eredményessége minden betegnél egyéni elbírálást igényel, de általában microprolactinoma esetén a plazma prolaktinszintjét a kezelés utáni első, második, harmadik, hatodik és tizenkettedik hónapban, majd tünetmentes betegeken évente kell ellenőrizni. MR-vizsgálat elvégzése a kezelés megkezdése előtt, majd egy év múlva kötelező, ezt követően csak panaszok és tünetek jelentkezése, illetve emelkedő prolaktinszint esetén javasolt.
Macroprolactinoma esetén a plazma prolaktinszintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges, a szemészeti állapottól függően rendszeres szemészeti és látótérvizsgálat mellett. MR-vizsgálat macroprolactinoma esetén panaszmentes betegnél is fél-, egy-, két-, majd négyévente indokolt.
Prolactinoma és terhesség
A prolaktin felfedezése és a hyperprolactinaemia kezelése nagy előrelépés volt a meddőség és infertilitás gyógyszeres terápiájában. A kezelés egyik legfontosabb célja a gonádfunkció helyreállítása mellett a fertilitás visszaállítása. Kérdés azonban, hogy a dopaminagonisták adása jelent-e kockázatot a magzat számára, illetve kockázatos-e a prolactinomával társult terhesség az anya számára?
A rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján bizonyítottnak látszik, hogy a bromocriptin a terhesség első harmadában sem (!!!) károsítja a magzatot. Cabergolin- és quinagolidkezeléssel nincs még elegendő tapasztalat, ezért terhességet tervező nőknek adásuk nem tanácsolt.
Macroprolactinoma esetén terhesség csak hosszabb ideig (fél–egy évig) tartó bromocriptinkezelés után vállalható, amikor a tumor már nemcsak megkisebbedett, hanem nagy valószínűséggel fibrotikusan át is alakult. Szükség lehet a terhesség vállalása előtt idegsebészeti konzultációra. Macroprolactinomával szövődött terhesség alatt szoros klinikai obszerváció, havonta látótér-, klinikai tünetek jelentkezése esetén MR-vizsgálat elvégzése szükséges. A bromocriptinkezelés bevezetése is szóba jöhet. A dopaminagonista kezelésre nem reagáló betegeken idegsebészeti beavatkozás szükséges, lehetőség szerint a terhesség második trimeszterében. A szoptatást a tünetmentes macroadenoma nem kontraindikálja, de szoros klinikai obszerváció javasolt. A szülést követően a plazma prolaktinszintjének ellenőrzése mellett kontroll-MR-vizsgálat tanácsolt az esetleges aszimptomatikus tumornövekedés megállapítására.
A hyperprolactinaemia az egyik leggyakoribb, az esetek túlnyomó többségében sikeresen kezelhe- tő endokrin megbetegedés. Tehát megfelelő kivizsgálás és oki kezelés után gyógyulás következhet be és a gyermekvállalásnak sem lesz akadálya.
Jó egészséget kívánok:

Prof. Dr. Balázs Csaba
2014-04-16 17:13:09