Igaz a zenekar feloszlott, de ő szólóban folytatja tovább a megkezdett utat.

Még kamaszkorában szeretett bele a gitározásba, de ekkor derült ki az is, hogy tehetsége van az íráshoz is. Később a zenekarban is ő írta a szövegeket. Apropó, zenekar. Számos hírességhez hasonlóan iskolai zenekarban kezdte a pályafutását, miközben újságírónak tanult. Egyetemi tanulmányait Leedsben végezte, ahol megismerkedett egy Steve Philips nevű blueszenésszel, akivel időnként fel-felléptek együtt.

Az egyetem elvégzése után Londonba költözött, akárcsak később a bátyja, a szintén zenész David. Mark ekkoriban helyi kocsmákban lépett fel Café Racers nevű zenekarával, amely később a Dire Straits nevet vette fel. A csapat Mark és David Knopfler gitárosokból, John Illsley basszusgitárosból és Pick Withers dobosból állt. Az énekesi posztot is Mark töltötte be, továbbá ő írta a dalokat is. Zenéjüket a londoni BBC Radio egyik munkatársa annyira megkedvelte, hogy többször is lejátszotta őket. Innentől kezdve egyenes volt az útjuk a sikerig, mert a rádióban hallott dalok után több lemezkiadó is szerződést ajánlott fel nekik.

Első albumuk 1979-ben jelent Dire Straits címen, melyről a Sultans of Swing című dal meglepően sikeres lett. David egy évvel később kilépett a zenekarból, hogy szólókarrierbe kezdjen. A helyére újabb gitárost kellett keresni, továbbá a csapathoz egy billentyűs is csatlakozott. Igazi legendává akkor vált a zenekar, amikor megjelentette legsikeresebb albumát, a Brothers in Armsot. A címadó dalon kívül még a Wlak of Life és a Money for Nothing című dalok lettek világslágerek, ezeket a mai napig játsszák a rádiók világszerte. A lemezbemutató turné során nálunk is felléptek a Budapest Sportcsarnokban. 1988-ban megalakított egy újabb zenekart, a blues-country stílusú Notting Hillbilliest, amellyel kizárólag az Egyesült Királyságban léptek fel. Eközben a Dire Straits is létezett 1995-ig. Mark Knopfler eközben filmzenéket is írt 1983-tól kezdve.

1996-ban jelent meg első szólóalbuma, a Golden Heart, amelytől kezdve zenéjét erős skót-ír hatások jellemezték. A filmzenei albumokkal együtt összesen 15 szólólemezt adott ki 1983-tól 2007-ig. 2006-ban koncert DVD-je jelent meg, amelyen Emmylou Harrissel dolgozott együtt.