papilláris carcinoma

Tisztelt Sz. Anett!
Kérdése összetett és a legkorszerűbb diagnosztikai és kezelési eljárásokra hivatkozhatok.
A „differenciált pajzsmirigy rák” elnevezésen a pajzsmirigy folliculus hámból kiinduló differenciált sejtes rákot értjük. A carcinoma sejtek elveszthetik differenciáltságukat mind szöveti, mind funkcionális értelemben és anaplasticus carcinomává alakulhatnak, amelyeknek lényegesen rosszabb a prognózisa. A pajzsmirigyben előforduló egyéb epithelialis tumorok (squamosus sejtes carcinoma, insularis carcinoma) intermedier vagy anaplastikus jellegűek és nem tartoznak a jelen témához.
Rák indulhat ki a pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjeiből is , ez a medullaris carcinoma.

Több olyan klinikai kép ismert, amelyben a pajzsmirigy rák (legtöbbször a papillaris carcinoma) genetikus vonatkozású : így a familiáris polyposis vagy Gardner szindróma, (amelyben gyakori a papillaris rák), a Cowden szindróma (multiplex hamartomák és pajzsmirigy rák), a Carney szindróma és a familiáris nem medulláris pajzsmirigy carcinoma. Mindezek genetikus háttere nagyjából tisztázottnak látszik.
Jódhiányos területeken gyakoribb az anaplasztikus rák és a differenciált pajzsmirigy carcinomáknál a papilláris és follicularis forma előfordulása az utóbbi javára tolódik el.
A sugárhatás (ionizáló sugárzás) komoly rizikófaktor a pajzsmirigy rák keletkezésében. Bizonyítékok vannak arra, hogy a külső vagy belső 131 I –hatás, ill. a rövid felezésű izotópok hatása causatív faktor a gyermekkori pajzsmirigy rákok keletkezésében. A csernobili reaktor balesetet követően a gyermekkori rákok incidenciája közel 70-szeresére nőtt a régióban. Úgy találták, hogy ilyenkor a ret újrarendeződés domináns formája a ret/PTC3 onkogén a korai szakban, míg a ret/PTC1 dominált a latencia kései szakában.
A legtöbb betegen az első klinikai tünet a pajzsmirigy göb, amelyet vagy egy rutin orvosi vizsgálat, vagy sokszor a beteg maga ( vagy hozzátartozója) észlel, nem egyszer carotis-Doppler vizsgálatnál véletlenszerűen derül ki. A microcarcinomák 40-60 %-át benignus pajzsmirigy műtét alkalmával incidentálisan mutatják ki. Nyaki terimét hozhat létre metasztatikus nyirokcsomó is, amely papilláris carcinoma első klinikai megnyilvánulása lehet.
Az 1 cm-nél kisebb göbök általában nem tapinthatóak, az 1 cm-nél nagyobbak kivizsgálást igényelnek. A nagyobb göbök lehetnek tömöttek, fixáltak, a környezettel való összekapaszkodás azonban anaplasticus folyamatra tereli a gyanút.
Addig tünetmentes göbök növekedés és terjedés révén okoznak tüneteket. Gyors növekedés, rekedtség megjelenése malignitásra utal.
A betegek több mint harmadánál észlelhető benignus pajzsmirigy betegség, főként göbös struma, máskor Hashimoto thyreoiditis.
Figyelmet kelthet a nyaki tájék korábbi besugárzása, pajzsmirigyrák előfordulása a családban.

Fizikális vizsgálattal az 1 cm-nél nagyobb göbök általában tapinthatóak. Egyoldali nyirokcsomó megnagyobbodás locoregionalis infekciós betegség nélkül, metasztatikus eredetre utalhat.
Jelentős segítséget ad az ultrahang (UH) vizsgálat, bár a dignitást illetően biztos elkülönítést nem tesz lehetővé. Hypoechogen, soliter göb, amelynek széle nem éles, a körülötte észlelt „ haló” jelenség vastag és megtört vagy szakaszos – malignitásra feltétlen gyanús. A göbben lehet cysticus degeneráció, máskor finom meszesedés (ez B-flow technikával csillogó jeleket : - „twinkling sign” - hoz létre).
A Color-Doppler vizsgálat eredményeivel még nem elég a tapasztalat.
Az UH vizsgálat a göbök UH- vezérelt aspiratiójánál nélkülözhetetlen, a carcinoma miatt operált betegek maradék szövettérfogatának felbecsülésében, ill. a nyomonkövetéskor a locoregionális recidívák felderítésében kiemelkedően fontos.
A metasztatikus nyirokcsomó UH képe is jelentősen eltér a normálisétól.
A tumorosan infiltrált nyirokcsomó kerek (longitudinalis és transzverzális átmérő aránya <1,5), inhomogen, a hílus keskeny vagy hiányzik, a cortex kiszélesedett, a vascularisatió fokozott. A nagyság nem feltétlen kórjelző, de a rákos nyirokcsomó sokszor nagyobb 10 mm-nél.
Az 1 cm-nél nagyobb göböknél indokolt az UH-vezérelt aspiráció (kisebb göböknél is, ha az UH gyanús jeleket mutat). Multinodularitás esetén a domináns göbből (más vélemények szerint minden 10 mm-nél nagyobb göbből) kell aspiráció. Jól diagnosztizálható a papillaris és a Hürtle-sejtes rák, az aspirációs cytológia a follicularis adenoma és carcinoma elkülönítésére azonban nem alkalmas. A módszer egyébként 90-92%-os érzékenységű, specificitása 80%-körüli. Fals negatív esetben mintavételi vagy értékelési hiba lehet. A nem diagnosztikus biopsziát tumor gyanú esetén meg kell ismételni. Az eredmény lehet benignus, malignus vagy gyanús (intermedier). Az aspirátumból meg lehet vizsgálni a mutáns eseményeket (pl. BRAF mutáció) és ezeknek prognosztikus jelentősége lehet, de a klinikai gyakorlat még nem alkalmazza.
Ha a pajzsmirigy scintigráfia hideg göböt mutat, 10% a valószínűsége a malignitásnak. Forró göbök ritkán tumorosak. A Hürthle- sejtes rák felismerésében nagyon hasznos a 99mTc- MIBI. A 131I –vel végzett diagnosztikus és posztterápiás egésztest scintigráfiának az elsődleges kezelést követően van jelentősége.

Ami a PAPILLARIS CARCINOMA-t illeti:

A follicularis epithelből kiinduló differenciált carcinomák leggyakoribb típusa a papilláris carcinoma.
Altípusai: papillaris microcarcinoma
encapsulált forma
follicularis variáns
diffuz sclerotizáló variáns
oxyphil sejtes típus (Hürthle-sejtes)
magas – és oszlopos sejtes variáns
Biológiai viselkedés szempontjából a kicsi, indolens tumortól kezdve a gyorsan növő, agresszív – invazív metasztatizáló formáig minden előfordulhat, A papillaris carcinomák legnagyobb része T1 besorolású, azaz 2 cm-nél kisebb. Az encapsulált és a follicularis variáns kedvezőbb prognózisú (bár néha agresszivitás is észlelhető), mint az oszlopos sejtes és a magas sejtes változat: ezek kórjóslata rosszabb.
A papilláris carcinoma elnevezés azt takarja, hogy a tumorsejtek papillaris struktúrákat alkotnak. Gyakoriak a psammoma testek, a krónikus lymphocytás thyreoiditisre jellemző kép.

Diagnosztikus értékűek a sejtmag elváltozások: babkávészerű mag, fissurával, hypodenz kromatinnal (óraüvegszerű magok), irreguláris határral, cytoplazmatikus betüremkedéssel. 10-30 % -a terjed a pajzsmirigyen kívülre. Szerkezete lehet részben nekrotikus és néha cystikus. Megjelenése sokszor multifocalis (20-80 %, attól függően, hogy mennyire volt részletes a szövettani feldolgozás), ill. bilateralis. A multifocalis esetekben nem intrathyreoidealis metasztázisokról van szó, hanem egymástól eltérő genetikai eseményekről (különböző ret/PTC újrarendeződéseket mutattak ki). Hashimoto thyreoiditis, lymphocytás infiltráció társulása javítja a prognózist, míg az extracapsularis terjedés rontja.
Gyakori a nyirokcsomó metasztázis, sőt gyakran az első tünet a nyakon megjelenő lymphoglandula áttét: a diagnózis felállításakor már a betegek kb. 40 -50 % -ának van nyirokcsomó áttéte. A prognózist rontja. Távoli metasztázis kezdetben csak néhány százalékban észlelhető (1-3 %), leggyakrabban a tüdőben (a micronodularis esetben a tüdőben a gócok kisebbek 1 cm-nél). Fiatal korban ennek prognózisa nem olyan rossz.
A papillaris carcinoma betegségspecifikus mortalitása hosszabb távon is 1,0 % körüli.
A pajzsmirigy microcarcinomája (a tumor <1 cm) boncolási anyagban 3-30 % között fordul elő, felnőtt korcsoportokban kb. azonos prevalenciával. Ez arra utal, hogy a legtöbb microcarcinomából nem fejlődik klinikailag is észlelhető és nyilvánvaló pajzsmirigyrák. A microcarcinomák néhány százaléka invaziv, agresszív és távoli metasztázist is adhat.
A papillaris rákok 10 %-a a jó prognózisú encapsulált forma, amely hasonlít az adenomához, de focalis invazivitást mutat. A follicularis variáns (20 %) leggyakrabban fiatalokon jelentkezik, macrofollicularis és encapsulált változata indolens viselkedésű, de a diffúz follicularis változat agresszívebb és gyakran okoz tüdőáttétet. A diffúz sclerotizáló szubtípus ráterjed egyik vagy mindkét lebenyre, nyirokcsomó áttét csaknem mindig van és gyakori a pulmonális metasztázis is. Gyerekeken, fiatal felnőtteken gyakori. A magas- és oszlopos sejtes változatok agresszívek, invazívabbak, inkább idősebbeken jelentkeznek. A Hürthle-sejtes variáns ritka, a papillákat oxyphil sejtek övezik, bőséges a nyiroksejtes beszűrődés, a kép a Whartin tumoréhoz hasonlít.
Kezelés:
A műtét előtt alapos UH vizsgálat szükséges az elváltozás és a nyaki nyirokcsomó status tisztázására (preoperatív staging).
Lobectomia csak akkor indokolt, ha a tumor < 1 cm, unifocalis, nincs nyirokcsomó vagy távoli metasztázis, nem volt korábban irradiáció a nyaki területre és nincs adat familiaritásra.
A standard műtét a totalis (vagy near-total) thyreoidectomia. Emellett szól: gyakorlott sebésznél alig van szövődmény, alacsonyabb a recidivák száma, a 2 cm-nél nagyobb tumorok esetén nő a túlélési arány, javul a szérum thyreoglobulin marker szenzitivitása és javul a radiojód alkalmazásának lehetősége diagnosztikus vagy terápiás céllal. Ha a betegen lobectomia történt benignus tumor feltételezésével, de az angio-invazív follicularis carcinomának bizonyult, komplettáló műtét elvégzése szükséges. Utóbbi ajánlatos akkor is, ha nagy volt a tumor, multifocalis, extrathyreoidealisan terjedt, localis vagy távoli metasztázist adott, vagy atípusos volt a hisztológiai lelet.
Multifocalis vagy a tokon átterjedő, ill. nyirokcsomó áttétet adó papilláris microcarcinomák esetén is totalis thyreoidectomia végzendő.

Ha műtét előtt nyirokcsomó áttétre van gyanú vagy ha ez műtét közben bizonyossá válik, compartment- orientált nyirokcsomó dissectio ajánlott. Ez kedvező hatású a nagy-rizikójú betegen a túlélési arányra és alacsony rizikójúakon a recidivák számára. Sok helyen papilláris carcinománál rutinszerűen elvégzik a centrális nyirokcsomó dissectiót, mert az áttétek gyakoriak (35-65%), biztosabbá válik a staging, a centralis compartmentben nehezebb a metasztatikus nyirokcsomó kimutatása és reoperációnál nagyobb a valószínűség szövődmény kialakulására. Az eljárás a túlélés növelése és a kiújulás csökkentése tekintetében is javította az eredményeket. Más intézetekben a profilaktikus centrális nyirokcsomó dissectiót nem végzik, ha pre- vagy intraoperatív bizonyiték nincs a nodalis érintettségre.
A cervicothoracalis tengely tumoros inváziója differenciált pajzsmirigyrákoknál ritka, de alig kerülhető meg: a műtét kiterjesztésének mértékét az adott szituáció szabja meg.
Szükséges, hogy gyakorlott sebész, professzionálisan működő onko-team végezze a feladatokat.
A radiojód kezelésről:
A differenciált pajzsmirigy rák sejtjei nagyrészt megtartják a normális folliculus sejtek biológiai tulajdonságait: jódot vesznek fel (csökkent mértékben), thyreoglobulint is termelnek, bár a peroxidáz aktivitásuk csökkent. E tumorsejtek intrathyreoidealis jódkoncentrációja, thyreoglobulin jodinációja és hormontermelése alacsonyabb szintű. Expresszálnak TSH-receptort, a TSH serkenti a tumorsejt növekedését és növeli a thyreoglobulin termelést – még radiojód felvétel hiányában is. A tumorsejtek metabolikus defektje az életkorral és a tumor progressziójával nő ( dedifferenciálódás).
A tumorsejtbe bejutó radiojód dózisfüggő terápiás hatást fejt ki.
A posztoperatív radiojód kezelés célja, hogy a mikroszkopikus reziduális tumorsejtek elpusztításával csökkentse a kiújulás veszélyét és a mortalitást, a normális pajzsmirigy maradék szövet eliminálásával javítsa a diagnosztikus lehetőségeket (thyreoglobulin meghatározás, 131I – egész test scintigráfia).
A nagyon alacsony rizikójú betegek (unifocalis, 1 cm-nél kisebb tumor, tokáttörés és nodalis áttét nélkül) gyógyhajlama igen jó, ezért a radiojódos abláció e csoportban nem indokolt. A nagy rizikójú esetekben (inkomplett műtét, távoli áttét, T3 vagy T4 tumorok, lymphoglandula áttét) fennáll a nagydózisú 131I kezelés indikációja. E két csoport közé sorolható esetekben (18 év alatt, atípusos szövettani lelet, T2-N0-M0) az indikáció „valószínű”. 1 cm-nél kisebb, de multifocalis, bilaterális, papilláris carcinomáknál ugyancsak alkalmazható, ill. alkalmazandó a radiojód kezelés.
Előkészítésként jódszegény diéta (növeli a NIS-expressziót s így a jódfelvételt) és exogén vagy endogén TSH stimulálás szükséges (a TSH legyen nagyobb 30mIU/l-nél). Az exogén TSH stimulálás recombináns humán TSH (rhTSH) adásával történik (0,9 mg dózisal, két egymás utáni napon adva). Ilyenkor maradhat a posztoperatívan elkezdett thyroxin kezelés s a radiojód alkalmazására euthyreosisos állapotban kerül sor: a beteget megkíméljük a hypothyreosisos állapottól, kedvezőbb életminőséget biztosítva erre a kritikus időszakra. A másik módszer a thyroxin – kezelés elvonása: hypothyreosis alakul ki, más jódkinetikával. Az ablációs siker tekintetében az exogén vagy endogén TSH stimuláció módszere között nincs szignifikáns különbség, de rhTSH előkészítéssel alkalmazott 131 I terápiánál magasabb TSH alakul ki, kisebb lesz a vérdózis stb.
Ismert, hogy a Lithium-sók a jódhormonok incretióját gátolják (csökken a jód leadás a mirigyből). Sokan adnak Lithium-karbonátot, ezért a radiojód kezeléskor, bár a jótékony hatás hosszútávon még nem bizonyított kellőképpen.
rhTSH előkészítést követően 3,7 GBq 131 I-t ajánlottak, de úgy látszik, 1,85 GBq radiojóddal is elérhető ugyanez az effektivitás. Az abláció sikere 90 % feletti is lehet.
Ha nem történt totális thyreoidectomia, érdemes radiojóddal megvizsgálni a remnant nagyságát (ezt UH vizsgálat egészítheti ki). Nagy maradék szövet esetén (a 131 I felvétel nagyobb 5-10%-nál) szóbajön a komplettáló műtét, amit a beteg nemegyszer visszautasít. Ilyenkor a radiojód az egyedüli megoldás.
A radiojód kezelést csak a megfelelően felszerelt és berendezett centrumokban szabad alkalmazni. Minél kiterjedtebb volt a műtét, annál kisebb lesz a preablációs thyreoglobulin szint és annál nagyobb a valószínűsége az abláció sikerének, vagyis a kedvező prognózisnak.
A preablációs, diagnosztikus scan kevés használható információt tartalmaz és a „stunning” veszélyével is járhat. A postablációs (posztterápiás) scant 3-5 nappal a kezelés után végezve hasznos adatokhoz juthatunk, olyanokhoz, amelyeket sem az UH vizsgálat, sem az esetleg elvégzett diagnosztikus scan nem tartalmazott. A posztterápiás scan szenzitívebb.
A betegség ma már az esetek többségében gyógyítható!
Jó egészséget kívánok, tisztelettel:



Prof. Dr. Balázs Csaba
2012-06-04 11:28:34