inzulin elleni antitest

Üdvözlöm!

Ez nem egyszerű kérdés, a témáról sokat írtam, csak néhány gondolatot osztok meg.
DIABETES MELLITUS (1A TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG)
Definició: A cukorbetegségnek korábban két fő típusát különítették el. Az u.n. inzulin-dependens diabetes mellitust (IDDM)-t, azaz az 1. típusú diabetest az inzulin hiánya, a 2. típust pedig az inzulinnal szemben rezisztencia jellemzi. Az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) a korábban 1 típusúnak tartott cukorbetegséget két csoportra osztotta. Az 1A típusba azt a kórállapotot sorolta, amelynek oka a pancreas β sejtjeinek autoimmun folyamatok miatt kialakult pusztulása. Az 1B csoportba azokat a kórképeket tette, amelyekben a β sejtek károsodása és az inzulin hiánya egyéb okok miatt (toxikus anyagok hatása, műtét stb.) jön létre.
Epidemiológia
Az 1A típusú diabetes mellitus (1A DM) az egyik a leggyakoribb, gyermekkorban elkezdődő krónikus, örökletes betegség. Az Egyesült Államokban évente közel 11 000 új esetet diag-nosztizálnak, s mivel a betegek a kezelés eredményeképpen megélik a felnőtt kort, ezért a betegek száma állandóan növekszik! A világ más területein, más etnikai csoportokban a betegség incidenciája lényegesen eltérő. A finn gyermekek veszélyeztetettsége közel 40-szeres, mint egy japán társaiké és 100-szor, mint Kínában. Az EURODIAB vizsgálat 44 európai ország adatait vette figyelembe és megállapította, hogy az 1A DM incidenciája 3-4%-al emelkedik évente. A legnagyobb a növekedés az 1-4 éves gyermekek között. Ez a vizsgálat kitért arra is, hogy az 1A DM-osakban emelkedett más szervspecifikus autoantitestek (TPO elleni antitest 22%-ban, trasglutamináz IgA antitest 10%-ban, 21 hidroxiláz elleni antitest 2%-ban) szintje is. Jóllehet a betegség főleg gyermekkorban kezdődik, az esetek egy részében az autoimmun folyamat felnőtt korban eredményezi a β sejtek pusztulását, ezért ezt az alcsoportot LADA-nak („late autoimmune diabetes of adults”) nevezték el.
Genetikai faktorok
Az A DM örökletes betegség. A monozigóta ikrekben a konkordancia közel 50%-os, a HLA-haploidentikus testvérekben 10%, a HLA nem identikus testvérekben 5% . A cukorbeteg apák gyermekei esetén nagyobb az 1A DM kialakulásának kockázata, mintha az anya lenne cukorbeteg. Az 1A DM öröklődésében legalább 25 génrégió játszhat szerepet, azonban meghatározó szerepük az MHC-hez (6. kromoszóna rövid karján belül, a 6p21.3 regióban ) kötött géneknek (az esetek 90%-ban) van. A fogékonysági lokusokat IDDM 1-18 jelzéssel illetik. Az IDDM1 az MHC-ben talált fogékonysági lokusokat jelzi. Az MHC (HLA) molekulák genetikai polimorfizmusa miatt egyes haplotípusok az 1A DM-ra hajlamosítanak, mások pedig protektívek. A DR3,DQ2 (DQ2= DQA1*0501, DQB1*0201) és a DR4DQ8 8DQ8= DQA1*0301,DQB1*0302) haplotípusok leginkább fogékonyak a betegségre, míg a DQA1*0102, DQB1*0602 hordozók a legkevésbé veszélyeztetettek. Az 1A DM –ban a HLA DQB1 lánc 57. aminosavának helyén aszparaginsav helyett más aminosavat lehetett kimutatni. Úgy látszik, hogy ennek az egyetlen aminosav cserének szerepe lehet az autoantigének prezentációjában és az autoimmun folyamat elindításában. Később kiderült, hogy más hasonló aminosav cserék is kimutathatóak és nem lehet egyetlen pontmutációra visszavezetni a fokozott fogékonyságot. A LADA típusú cukorbetegségben a TNF α promoter 308-as poziciójában gyakoribb volt egy adott mutáció, mint a gyors progressziójú formában. Az is igaz, hogy az 1A DM jellemző poligénes betegség, amelyben nemcsak a HLA antigének, hanem más kromoszómákon található géneknek is szerepük van. Az IDDM2 a 11. kromoszómán és ez az inzulin gén közelében található, azonban alléljei eltérő fogékonyságot mutatnak. Markerük az INS-VNTR (insulin-variable number of tandem repeat) lókusz. Az INS-VNTR rövid allélje hajlamosít, a hosszú allélje pedig véd ad 1A DM – mel szemben. Az IDDM 12 (12. kromoszóma 2q33 lókuszán) található és kapcsolatban van a citotoxikus T lymphocyta-asszociált antigén 4-el (CTLA-4). Azt azonban ma még nem tudjuk, hogy ez lókusz és a többi már említett lókuszok milyen mértékben hajlamosítanak az 1A DM-ra .
Exogén tényezők
Különböző vegyi anyagokról, tápanyagokról tételezték fel, hogy károsítják a β sejteket. A DAISY (diabetes autoimmunity study in the young) felvetette annak lehetőségét, hogy bizonyos magas glutén tartalmú gabonafélék fogyasztása újszülöttekben káros lehet! A streptozotocin toxikus hatása kísérletesen bizonyított, s hasonló toxinoknak tekinthető a Vacor nevű patkányméreg és nitrátok, nitritek. Korábban feltételezték, hogy a bovin tej (bovin albumin) kiválthatja az autoimmun folyamatot. Ezt azonban a DAISY vizsgálat nem támasztotta alá. Az interferon α kezelés után szigetsejt elleni antitestek megjelenését és a betegség manifesztációját mutatták ki. Miként az állatkísérleti modellekben egyes vírus fertőzése, ill. a poly IC elindíthatja az 1A DM -t.
Immunpathomechanizmus:
Az 1A DM –ban a béta sejtek különböző autoantigénjei ellen mutatható ki mind humorális, mind celluláris reakciók. A betegség kialakulásában azonban nem mindegyik autoantigén kap egyenlő mértékben szerepet. A szigetsejtek elleni antitestet (ICA) oki és prognosztikus jelentőségére derült legkorábban fény (5.ábra). A β sejtekből vonták ki a glutaminsav dekarboxiláz enzimet (GAD-t). Az ICA pozitív szérumok 80-90%-ban GAD elleni antitestek is detektálhatóak. A GAD-ról ismert, hogy a γ-aminovajsav (GABA) neurotranszmitter szintéziséért felelős enzim, ezzel függ össze, hogy az u.n. „stiff man” szindrómában szenvedőkben is kimutatták. A GAD két izoformja (65 és a 67 kD) ismert és mindkét forma mind az agyban, mind a pancreasban kimutatható. Érdekes adat, hogy a GAD65 homológiát mutat a Coxsackie vírusokkal. Az inzulin pathogenetikai szerepét már feltételezték, de csak az utóbbi években bizonyosodott be, hogy az 1A DM-os betegekben már a kezelés előtt kimutathatók inzulin elleni antitestek. Az utóbbi években a hősokk proteinek (HSP-65) és egyes gangliozid molekulák elleni antitesteket mutattak ki. Frissen diagnosztizált betegek 30-40%-ban találtak GT3 gangliozid elleni humorális immunválaszt. Az első a genetikai fogékonyság időszaka, amelyről már meglehetősen sok ismeret halmozódott fel. A második a betegség indukciója („triggere”) már kevésbé ismert (utalok az állatkísérleti modellekről írottakra). Úgy tűnik, hogy a kezdet vírusos fertőzés, ill. Th1 citokinek fokozott intrapancreatikus produkciójára vezethető vissza. A harmadik stádiumban kezdődik a celluláris és humoralis autoimmun folyamat következtében az inzulitis, de a β sejtek funkciója még intakt. A β sejtek számának csökkenése, amely néhány éven át tart, eredményezi, hogy a terheléses vércukor vizsgálatkor már csökkent glükóz toleranciát tudunak kimutatni. A következő két stádiumban már manifeszt diabetes mellitus áll fenn, azonban ennek kezdeti fázisában még C peptid mutatható ki, azaz a szervezet még tud saját inzulint termelni. Ez a peridus immunológiai szempontból különösen fontos, mert ebben az időszakban immunmodulációval a betegség kialakulását késleltetni tudjuk.
Klinikuum, kezelés, megelőzés
A betegség klinikumának és a kezelési sémáknak a részletezése meghaladja e válaszadás kereteit. Az inzulinhiányos „végállapotban” már a klinikus számára egyetlen feladat marad, a megfelelő inzulinokkal és diétával, továbbá kiegészítő kezelésekkel a szénhidrátháztartás egyensúlyban tartása és a szövődmények (microangiopathia, macroangiopathia, retinopathia, glaucoma, hypertonia, trofikus zavarok, korai érelmeszesedés) elkerülése . Az euglikaemiás állapot fenntartása azonban a legkorszerűbb módszerekkel is nehéz feladat. Az un. „intenzifikált” kezelés, amelyben napjában többször kapja a beteg az inzulint, javította a betegek életkilátásait. Korábban nagy reményeket fűztek az inzulin pumpa és a legújabb inzulin készítmények (glargin) alkalmazásához, azonban ezek sem hozták meg eddig a kívánt eredményt. Világossá vált, hogy paradigma váltásra van szükség az 1A DM kezelésében. Az állatkísérletekben tett kedvező megfigyelések után napirendre került a betegség őssejtek transzplantációjával történő gyógyítása, azonban ez a módszer még csak kísérleti fázisban van. Az immunológiai és immungenetikai folyamatok jobb megismerése arra figyelmeztet, hogy törekednünk kell a minél korábbi felismerésre és a korai kezelésre, prevencióra. Az immunológiai intervenciónak addig van értelme, amíg a beteg saját inzulintermelése (legalább is részben) megtartott. Az immunmoduláció különböző módjairól számoltak be (CyclosporinA-tól, az MHC II. osztály peptidjeitől a monoklonális antitestekig) és ténylegesen sikerült a betegség kialakulását fékezni. Ezeknek a szereknek ismert kedvezőtlen mellékhatásaik miatt alkalmazásuk időtartama korlátozott, ezért sem eredményezhetnek teljes gyógyulást. Korábban a nikotinamid kezeléstől az autoimmun folyamat lefékeződését várták, azonban a széleskörű nemzetközi vizsgálat (ENDIT= European Nicotinamide Diabetes Interventional Trial) azt mutatta ki, hogy a nikotinamid kezeléssel kapott eredmények nem voltak jobbak a placébónál. Napjainkban az izohormonális kezelés került előtérbe, amelynel lényege az, hogy az inzulin terápiát még addig kezdjük el, amíg a C peptid kimutatható a savóból, azaz a betegnek még vannak működőképes β sejtjei. Ezzel a β sejtek autoantigénjeinek expresszióját fékezve az autoimmun folyamatot is lassítani lehet és a szövődmények kialakulásának veszélye is kisebb. A BB és a NOD spontán diabeteses állatkísérleti modelleken tett megfigyelések alapján azntigénspecifikus immuntoleranciát próbáltak kiváltani embereken is. A kezdeti bíztató eredményeket az utánvizsgálók nem tudták megerősíteni .
Abban az esetben, ha a napi inzulin igény eléri vagy meghaladja 200 U/nap-t, akkor inzulin rezisztenciáról van szó. A fogalmat leggyakrabban a 2. típusú diabetes mellitusban használják, amikor is metabolikus okok miatt alakul ki ez a súlyos állapot. Az immun eredetű inzulin rezisztencia egyik típusát az inzulin elleni antitestek okozzák. Az 1A DM korai szakaszában is gyakran megfigyelték az inzulin elleni antitestek jelenlétét és hypoglikémia kialakulását (Hirata betegség). Az autoantitestek indukcióját mutatták ki a methimazol kezelésben részesült Basedow kóros betegekben is. Az inzulin rezisztencia másik oka nem gátló hatásban, hanem az antitestek katalitikus karakterében keresendő. Miképpen a pajzsmirigy peroxidáz (TPO) elleni antitestek, az inzulin elleni antitestek is képesek hasítani az általuk megkötött molekulákat és lebontják azokat. Az inzulin receptor működésének zavara miatt is kialakulhat rezisztencia. Az A típusú rezisztencia főleg fiatal nőkben figyelhető meg, hyperandrogenizmussal, hypercorticismussal, acantosis nigricanssal. A betegség oka az inzulin receptor mutációja és jelátviteli zavara. A B típusú inzulinrezisztenciát főleg olyan nőbetegekben figyelték meg, akikben más autoimmun betegség is manifesztálódott és ezekben az esetekben gátló típusú inzulin receptor elleni antitestek detektálhatók a szérumban. Míg az A típusú rezisztencia nagy dózisú inzulin kezeléssel „áttörhető”, addig a ritkán előforduló B típus esetében immunszuppresszív kezelésre és plazmaferezisre is szorulhat a beteg.
Van tehát remény.
Üdvözlettel:

Prof. Dr. Balázs Csaba
2017-06-25 11:17:23