|
Kérdezz-felelek
2010.szept.23. uh.:a pm.jobb lebenye 39x17mm,a bal 27x13mm,mk.lebeny durva.inhom.,állományukat elmosott határu echoszeg.területek töltik ki.A jobb leb.isthmus határon 17mm-es körülírtabb inhom.képlet.Azt mondták,h zsugorodik össze a két lebeny.Nyáron túlműködött a pm.(júl.)A gy.szer júl 23-tól le lett csökkentve napi fél szemre.pár napja a vérértékem: Tsh: 9,146u IU/ml(0550-4,780).Ez nagyon magas,alulműk.?A gy.szer lecsökkentése okozhata ezt?Ha alulműk.a pm.,jobban begyull.v.fordítva?Ha alulműk.,jobban össze is zsugorodik a két lebeny?Nagy baj történt a gy.szer lecsökkentésével?Minden a gyulladásból indul ki?Úgy félek.Válaszát nagyon köszönöm!Tisztelettel: Mónika
Nem kell félnie! A gyógyszer csökkentése és változtatása gondom a TSH érték és nem panaszai miatt történt (uyge "nem a leleteket kell kezelni, hanem a beteget!"). Az autoimmun gyulladást is kezelni kellene és tisztázni a göb stádiumát (sze. biopsziát végezni!).
Jó egészsget kívánok, tisztelettel:
25 éves,166cm magas,57kg,egészséges,jó fizikumú nő vagyok.5 napja szakadt meg első terhességem a 8. héten.Nagyon szerettük volna a párommal.Tegnap kaptam meg a laboreredményeket( vér,vizelet).Érdekesnek tartottam a koleszterinszintet,ami az ottani laborértékek felső határát súrolja (2,8-5,2 nekempedig 5,2),a Gamma GT pedig kisebb a megengedettnél (7-32 nekem pedig 6).Viszont a TSH ultraszenzitív (0,460-4,680 nekem 1,647)rendben van.Nagyon megörültem amikor utánanéztem az interneten,és sok hasonló problémával találkoztam.Több pajzsmirigy alulműködésre jellemző tünetem is van,pl.:hajhullás,szívritmuszavar,alacsony pulzusszám,aluszékonyság,magas koleszterinszint.Felhívtam a körzeti orvosomat,aki azt mondta nem feltétlenül van köze a vetéléshez,egyek jó dolgokat.Lehet,hogy csak a következő terhesség alatt kell majd szednem hormonképzőt?
Van erre valamilyen természetes gyógymód,vagy vény nélküli gyógyszer,étrendkiegészítő?
Nincsenek káros szenvedélyeim,sportolok,eszem vitaminokat (Ladeevit,Ca,Mg,Folsav,C-vitamin),a táplálkozásom szénhidrátszegény.Mi okozhatja ezt a problémát?
Kell-e beutaló az immino-endokrinológushoz,amennyiben elutasítja a feltevésemet a háziorvos,kihez fordulhatnék?
Válaszát előre is köszönöm,minden jót!
A terhesség megszakadásának több oka is lehet. A TSH egy vizsgálat a több közül.
Immuno-endokrin kivizsgálást javaslok. A részleteket illetően utalok ezen honlapon már most nyáron általam leírtakra.
Jó egészséget kívánok:
Autoimmun pm gyulladás, alulműködésem van, ezért javaslatára nem szedhetek jódos vitaminkészítményeket és sót sem. Túlsúlyom miatt drasztikusabb fogyókúrűt kell elkezdenem. Kérdésem, hogy tejsavó proteines (tehéntej) étkezést kiegészítő port lehet -e szednem.
Nagy hálával és tisztelettel:
Zsigyi
Igen, szedheti!
Jó egészséget kívánok, tisztelettel:
Kérem neharagudjon hogy ismét zavarom.
Tegnap küldtem Önnek egy levelet azzal a kérdéssel hogy nincs-e mód Önnel előbb találkozni mint ahogy időpontot kaptam a Doktor Úrhoz (október 5.) a tüneteim felerősödése miatt.
Azt elfelejtettem írni hogy ha esetleg bárhol máshol is rendel a Doktor Úr nem csak a fővárosban nekem az is jó csak mehessek.
Köszönettel:Lukács Mónika
Miként azt előbbi válaszomban jeleztem az előjegyzési idő más rendelésen több hónap (van ahol 6 hónapnál is hosszabb), ezért a korábban javasolt megoldát tartanám célravezetőnek.
Jó egészséget kívánok:
Fél éves hiábavaló és kétségbeesett orvostól orvosig járás után és az internet kutatása közben (hátha rájövök hogy mi lehet a betegségem)olvasva az Ön cikkeit arra gondoltam hogy a tüneteim alapján Önhöz fordulok.
Be is jelentkeztem Önhöz de csak október 5.-re kaptam időpontot.
Azután szeretnék érdeklődni hogy Önt máshol is el lehet-e érni esetleg előbb a kapott időpontnál.Illetve máshol is rendel-e?
Mert most egy hete nagyon romlott az állapotom és félek nagyon.A szemtüneteim is rosszabodtak ég,szúr és fáj mozgatáskor illetve a nyakfeszülés és izombizsergések sűrűsödtek és szédülök.A hangom is elég furcsa lett a napokban.
És félek hogy milyen tüneteket fogok még tapasztalni magamon mert október 5-e nagyon soká lesz.
Próbálom magam nyugtatni mert a stressz csak ronthat de elég nehéz.
Köszönettel:Mónika
Megértem gondját. Sajnos a helyzet az, hogy máshol az előjegyzés legjobb esetben is legalább 4 hónap.
Azt tudom tanácsolnai, hogy telefonáljon a BAK-ba kollaganőimnek és amennyiben valaki lemondaná valamilyen közbejött gond miatt a vizsgálatot, akkor Önt azonnal értesítik és előre veszik.
Jó egészséget kívánok:
Több éve kezdődött, heves pulzus, kiugró vérnyomás (norm.100/70, kiugró 170/90, pulzus 180) alvászavar, menstruációs zavar (sűrűbben jelentkező, elhúzódó menses), indokolatlan idegesség, ingerlénység, most már a kezem ujjai is kezdenek remegni, fojtogató érzésem van a torkomban (ahol egyébként 8 mm-es göb található) Azt szeretném kérdezni,hogy az eddigi vérképek (melyek jók voltak a pajzsmirigyre) bár inkább az alsó határhoz közel (TSH0,4) anti-tpo 12, tehát elvileg jónak mondják, mégis a tünetek alapján pajzsmirigy betegség igazolható-e, illetve fenti jelenségek gyógyszeres kezeléssel visszaszoríthatók-e, ha a pajzsmirigy betegség egy fajtája az ok? Válaszát előre is köszönöm!
Panaszainak több oka lehet. Az egyik a pajzsmirigy göbös betegsége. Ezek szívbetegséget okozhatnak.
Mind a csökkent, mind a fokozott pajzsmirigyműködés árt a szívnek. A túlműködés eredményeképpen gyors szívműködés és ritmuszavarok alakulnak ki. Ez legjellemzőbb az un. meleg göbök esetében. A pitvari eredetű ritmuszavar (pitvari fibrilláció) az esetek 20-25%-ban túlműködő, gyakran kicsiny „meleg” göb áll. A göb gyógyításával a ritmuszavar is megszűnik. A csökkent pajzsmirigyműködés szívelégtelenséghez, lassú szívműködéshez („mixödemás” szívbajhoz”) vezet. További gond, hogy ezekben a betegekben lényegesen magasabb a koleszterin szint és megnő az érelmeszesedésből származó szívbetegség kockázata is.
A pajzsmirigy göbös betegségei azért is fontosak, mert ide tartoznak a jó és rosszindulatú daganatai is. Ezek egyrészt fokozott működéssel járó göbök lehetnek, amelyek sok hormont termelnek („meleg” göbök). Ezek kimutatásához a pajzsmirigy megtapintása és hormon-meghatározások mellett izotópos vizsgálat is szükséges. A túlműködés a hagyományos gátlószeres kezeléssel csak átmenetileg gyógyítható (!), a készítmény elhagyása után a túlműködés ismét jelentkezik. A végleges gyógyulás izotóp terápiától, esetleg műtéttől várható.
Jó egészséget kívánok:
A TSH értékem 2,5-ről 2 hónap alatt felment 6,2-re (emelett az ft3: 5,03, az ft4 pedig: 11,73 pmol/l). Közben algatablettát, szelént és omega 3-at szedtem a pajzsmirigy támogatására + ezen kívül a jelenlegi ciklusban a nőgyógyászom clostylbegyt tablettát és choragon injekciót alkalmazott a teherbeesésés segítésére (nem vagyok progeszteronhiányos). A kérdésem az, hogy vajon melyik váltotta ki a kettő közül ezt az emelkdést? Javasol esetleg immunológiai vizsgálatot?
Tegnap már válaszoltam.
Igen.célszerű immuno-endokrin vizsgálat.
Jó egészséget kívánok:
Olyan kérdéssel fordulok önhöz, amelyről sajnos eddig sehol sem találtam semmit. Kislányunk 3 és fél éves múlt, és az utóbbi hónapokban egyre több helyen (tarkója, háta, combja, lábszára, alkarja, homloka, ajkai fölött, stb.) jelent meg rajta szőr, és mintha egyre sűrűsödne, erősödne és nőne. Borzasztó ezt látni, és borzasztó a tehetetlen várakozás is, hogy vajon mindez hová fajul. A gyermekorvos nem tudott segíteni, de kaptunk beutalót a gyermek-endokrinológiára (sajnos, 2 hónapot kell várnunk az időpontra). Próbáltam keresgélni a neten, hátha találok hasonló problémáról szóló cikkeket, esetleg fórumbejegyzéseket, és egy kicsit megnyugszom, de semmit sem találtam gyermekekkel kapcsolatban, csakis felnőttekről, esetleg kamaszokról. Tudna segíteni abban, hogy mi lehet mindennek az oka? A gyermek nem szed gyógyszereket, sosem szedett, természetes úton fogant, a születésénél is minden rendben volt, és azóta is egészséges. Én sem szedtem (a vitaminokon kívül) semmit a terhesség során, és a családunkban sem jellemző a túlzott szőrösség (a férfiak esetében sem). Nagyon hálás lennék, ha legalább ötletet tudna adni, hogy mi lehet az ok, hogy mire számíthatunk (bár tudom, ezt vizsgálat nélkül nemigen lehet megállapítani...), és hogy hallott-e már hasonló esetekről. Segítségét előre is nagyon köszönöm!!
A beteségnek több oka lehet. Ennek kiderítése endokrinológus feladata, de a gyermek kora miatt kétségtelenül a gyermekendokrinológushoz célszerű fordulüinia.
Jó egészséget kívánok:
A TSH értékem 2,5-ről 2 hónap alatt felment 6,2-re (emelett az ft3: 5,03, az ft4 pedig: 11,73 pmol/l). Közben algatablettát, szelént és omega 3-at szedtem a pajzsmirigy támogatására + ezen kívül a jelenlegi ciklusban a nőgyógyászom clostylbegyt tablettát és choragon injekciót alkalmazott a teherbeesésés segítésére (nem vagyok progeszteronhiányos). A kérdésem az, hogy vajon melyik váltotta ki a kettő közül ezt az emelkdést? Javasol esetleg immunológiai vizsgálatot?
Igen, immuno-endokrin vizsgálatot javaslok (06-30-631-9309).
Az alga nem volt szerencsés, mert sok jódot tartalmaz. Tisztázni kell, hogy nincs-e más autoimmun betegség (is!). Egyébként a TSH norm. értéke 2.5 alatt van!
Jó egészséget kívánok:
Június végén pajzsmirigy túlműködést állapítottak meg, a következő eredményekkel: TSH: <0,01 ; FT3 : 38,49 ; FT4 : 99,70. Metothyrint 3x1 adagban írt fel háziorvosom, amitől hamar jobban lettem, egy hónap elteltével 2-re csökkentettem az adagot. Endokrinológus szakorvoshoz először 2010.08.12.-ére kaptam időpontot, aki a rossz júniusi leleteim láttán felemelte az adagomat 3-ra, továbbá ráírta a leletemre, hogy Basedow-Graves kór, miután elmondtam neki általános tüneteimet –nagyon magas pulzus, remegés, izzadás, túlpörgés, szemtünetek, fogyás. (ekkor még nem volt vérvizsgálati eredmény). 2010.09.02. napon kaptam meg tőle az eredményt: FT4:12,1. A doktor úr mondta, hogy mostantól napi felet szedjek, és majd 3 hónap múlva menjek vissza. (A TSH és FT3 eredményeket velem nem közölték.) Én ezt nagyon drasztikus csökkenésnek véltem, ezért két hétig napi 2x ½--et szedtem, majd utána napi 1x felet. Nem tudom jól tettem-e, de sok helyen olvastam és hallottam, hogy fokozatosan kell csökkenteni a Metothyrin adagot, különben hamar ugyanolyan rossz állapotba kerülhetek mint az elején. Még így is nagyon keveslem ezt a napi felet. Eddig teljesen jól voltam, viszont mióta csak felet szedek, megint nem érzem jól magam – szédülés, fáradság, idegesség, koncentrációzavar, nyakban szorító érzés, fájdalmas izomgörcsök. Pulzusom már normális, mert kaptam szívlassítót Huma Pronol napi 2x1/2 adagot szedtem, most már csak napi felet. Ön szerint erre a gyógyszerre végig szükség van a Metothyrin mellett? A családban fordult elő pajzsmirigy betegség, illetve nekem volt egy terhesség megszakításom februárban, Öntől tudtam meg hogy ez befolyásolhatja a pajzsmirigy túltermelést, 22 éves vagyok. Júniusi ultrahang lelet: „pajzsmirigy mindkét lebenye kifejezetten megnagyobbodott, benne több 4-5 mm átmérőjű, echoszegély méretű göb, cystosus felritkulások. jobb oldalon apró meszesedések. Struma nodosa.”
1.Ön szerint normális dolog a Metothyrin adag ilyen mértékű lecsökkentése ilyen hirtelen? Aggódok emiatt, és nagyon kíváncsi vagyok az Ön véleményére.
23. A Basedow kór az autoimmun betegség? Valóban „ránézésre” meg lehet állapítani, ahogy a doktor úr csinálta?
4. Mitől lehetnek ilyen súlyos izomgörcseim a legkisebb mozdulatokra is? Szedek vasat, magnéziumot, kálciumot, de nem használ.
5. Befolyásolhatja ez az egészségügyi állapot negatívan a későbbi teherbeesést?
Remélem teljes körű tájékoztatást adtam, nagyon köszönöm a válaszát és a segítségét.
Alíz
Engedje meg, hogy a kezelőm orvosainak véleményét etikai okokból ne kommentáljam. E helyet részletesebb ismertetőt írok le a kérdésével kapcsolatban, amelyben kérdéseire választ kaphat.
Amikor a pajzsmirigyhormon szintje még csak kismértékben tér el a normálistól, a tünetek nem jellegzetesek, így általában nem is tulajdonítanak nekik jelentőséget. Enyhe fáradékonyságon és a koncentrációs képesség romlásán kívül más nem érzékelhető. Komolyabb esetben az anyagcsere lelassul, lassabb lesz a mozgás, a beszéd, a gondolkodás is, érdektelenség alakulhat ki, ami könnyen összetéveszthető a depresszióval. Aluszékonyság, hízás, szorulás, fázékonyság lesz jellemző, az arc felpuffad, a haj ritkává és szárazzá válik, gyakran hullik is, csökkent a libidó (nem vágy! )meddőség, menstruációs zavarok, végtagzsibbadás magas vérnyomás, testszerte vizenyő (ödema) lépnek fel.
Ezzel ellentétben a pajzsmirigy túlműködik (hyperthyreosis), ha a kelleténél több hormont termel. Ennek oka lehet a túl sok jódbevitel, a pajzsmirigy jóindulatú sok hormont termelő daganata, mérgezés, fertőzés vagy az agyalapi mirigy túlzott TSH-termelése. Leggyakoribb formája a Basedow-kór, amely egy főleg nőket érintő autoimmun betegség, és a pajzsmirigy megnagyobbodásával (golyva), valamint a hormonszint hirtelen megemelkedésével jár. A szem kidülledése, izmainak duzzadása és kettős látás kísérheti. A pajzsmirigy túlműködésének gyakori tünete a gyors mozgás, beszéd és gondolkodás, szapora pulzus, szívritmuszavar, ingerlékenység, idegesség és álmatlanság, jó étvágy mellett fogyás, hasmenés, izzadás, csökkent meleg tűrés, valamint a meleg nedves bőr. A túl sok pajzsmirigyhormon nőknél cikluszavart okoz, férfiaknál csökkenti a spermaképződést, így meddőséghez vezethet. TSH-receptor elleni antitest meghatározás szükséges, mivel ez az antitest felelős a betegség létrejöttéért (sajnos ennek meghatározása gyakran nem történik meg).
Az immunrendszer feladata a szervezet saját szöveteinek és sejtjeinek („integritásának”) védelme. Amennyiben ebben hiba támad, akkor az immunrendszer sejtjei és az általuk termelt fehérjék (antitestek) saját szöveteik, „antigénjeik” ellen támadnak és ez a sejtek működésének gátlásához, esetleg a működésük növekedéséhez vezethet. Az autoimmun betegségeknek didaktikai okokból elkülönítjük a szisztémás és az egy-egy szervre lokalizálódó szerv-specifikus formáit. Ezekre a betegségekre jellemző, hogy öröklődnek, főleg nőkben fordulnak elő és gyakran társulnak egymással (pl. pajzsmirigybetegség cukorbetegséggel, meddőséggel stb).. Az autoimmun eredetű szerv-specifikus pajzsmirigybetegségeknek két fő formája ismert: az autoimmun pajzsmirigygyulladás (Hashimoto betegség) és Basedow-Graves kór.
A krónikus autoimmun kezdetben gyakran tünetmentes, de együtt járhat átmenti pajzsmirigy érzékenységgel vagy megnagyobbodással, tömött tapintatú strúmával, esetleg hőemelkedéssel. Következményeként tartós alulműködés is előfordulhat már a betegség kezdetén előfordulhat. A pajzsmirigy komponensei: a Tireoglobulin és a pajzsmirigy peroxidáz enzim (TPO) elleni antitest mérése fontos. Észlelésekor a pajzsmirigy vékonytű biopszia (szövettani vizsgálatot) is szükséges lehet. A betegség korai felismerése azért is fontos, mert a tünetmentes forma („szubklinikus”) is jelentős rizikófaktora számos betegségnek. A betegség lefolyásában négy stádiumot különíthetünk el: l Hiperfunkciós stádium: betegség kezdetétől számított 1-6 hét. A tünetek a sejtek károsodása miatt felszabaduló jelentős mennyiségű hormon következtében jönnek létre („destruktív hyperthyreosis”). 2. Hipofunkciós stádium: a betegség kezdetétől számított 8. héttõl 4-6 hónapig. 3. Regenerációs stádium: A betegség kezdetétől számított 7-12 hónap. 4. Definitív stádium: ha a regeneráció teljes, akkor a beteg gyógyult, míg a betegek többségében súlyos, enyhe, esetleg szubklinikus hypothyreosis alakul ki (a TSH szint emelkedett, de a perifériás hormonok szintje az élettani határokon belül van). A hypothyreosis egyes formáinak meghatározásában alapvető az élettani TSH szint definiciója. A szuperszenzitiv TSH (sTSH) módszerek lehetővé tették a szubklinikus és az enyhe hypothyreosis megkülönböztetését. A sTSH 2.5 mU/l felső szintjét az irodalom általában elfogadja, de számos, a szerzők által is leírt megkötést is megfogalmaz. A fiziológiás TSH szint felső határának 4,5-ről 2,5- mU/l-re csökkentése azt is eredményezte, hogy az Egyesült Államokban a szubklinikus hypothyreosisos betegek száma meghaladja a 20 milliót. A TSH meghatározásának fontosságát senki nem vonja kétségbe, de annak abszolutizálása félrevezető lehet. Ezért is lehet támogatni azt a legújabb véleményt, hogy a diagnózis megállapításakor ne csak a TSH értéket, hanem a familiáris adatokat (előfordul-e pajzsmirigybetegség a családban?) az immunológiai tesztek eredményét, spontán abortuszokat, egyes gyógyszerek fogyasztását (anorganikus készítmények:pl. Cordaron, betadin kúp, oldat) is célszerű figyelembe venni. Fontos, hogy még akkor ismerjük fel a betegséget, amikor a gyulladás már fennáll (antitestek magasak!), de még a pajzsmirigy működése nem csökkent (élettani hormonértékek!) . A kezelés szerencséra nem a műtét, hanem a megfelelő, egyénre szabott immun-moduláns gyógyszeres kezelés, esetleg pajzsmirigy hormonpótlás (egyéni mérlegelés alapján). „Ne a laboratóriumi értékeket kezeljük, hanem a beteget”!.
A Basedow kór a pajzsmirigy autoimmun eredetű betegség, amelynek kialakulásában egy másik antitest: a TSH receptor elleni stimuláló antitest játszik szerepet. Szintén örökletes betegség, amelyre kezdetben a pajzsmirigy jelentős túlműködése, strúma és az esetek 5-10 %-ban gyulladásos szembetegségek jellemzőek. A betegségre jellemző klinikai jelek, panaszok, strúma, a TSH-receptor elleni antitest pozitivitása alapján a diagnózis megállapítható. Napjainkban ez a betegség már gyógyítható. Hangsúlyozni kell, hogy az alkalmazott gyógyszeres, a pajzsmirigy működését gátló szerek (Metothyrin, Propycil) viszonylag hamar (4-6 hét alatt) képesek normalizálni a túlműködést, de az immunológiai folyamat gyógyulása hosszabb időt vesz igénybe (minimum 1 évet!). Ezért nem elegendő a hormonok szintjének mérés, az immunológiai folyamatok követése is szükséges. A kezelésre nem reagáló esetekben a pajzsmirigy műtéte és izotóp kezelése is indokolt lehet. Fontos tudni, hogy az izotópkezelés fokozhatja a szemtünetek kialakulásának kockázatát!
Jó egészséget kívánok:
Kedves Doktor úr. Nikolett vagyok. 16 hetes kismama. A 13. hetemben derült ki, hogy pajzsmirigy túlműködésem van. Az akkori értékeim a következők voltak: (értékeim TSH : 0.00 mIU/L, T3 :
5.06pg/mL, T4: 2.03ng/dL, AAT : 20.1 UI/mL. Napi 2x szedtem Propycilt rá. Az ultrahangon semmilyen elváltozás nem volt. Azóta eltel 3 hét. Az orvosom azt mondta, hogy a T3, T4 eredményeim jók lettek, viszont a TSH : 0.01. Ugye ez még mindig nem jó. A belgyógyászatra küld, gondolom azért, hogy a gyógyszer nem-e roncsolja a belső szerveimt. A Propycil adagot is emelnem kellett, napi 3 ra.
A kérdésem az lenne, hogy a kisbabám szenvedhetett-e bármilyen károsodást, akár szellemit vagy idegrendszeri …. Egészséges lesz a kisbaba, ill mit okozhat ez a babának ?
Válaszát előre is köszönöm.
Kedves Kérdező!
A válaszom összetett. Sajnos nem derül ki soraiból, hogy pajzsmirigy túlműködésének mi az oka. Felteszem, hogy Basedow kór miatt kezdték el kezelni. Az ezzel kapcsolatos legújabb amerikai szaklap felkérésére írt tanulámányomat mellékelem (nyilvánvalóan csak anglul), s azt is hozzá kell tennem, hogy ez a szakembereknek szól elsődlegesen!
A Propyilnek több mellékhatása lehet (máj károsodás, erre ezen a honlapon hívtam fel a figyelmet korábban, megtalálható). A gyógyszer egyéb immunológiai mellékhatásokkal is járhat, ezért nagyfokú körültekintés szükséges!
A magzati károsodás foka attól függ, hogy mi volt a túlműködés kiváltó oka pl autoimmun gyulladás van-e, stb).
Remélem, hogy a baba egészsége lesz! Tanulság, hogy a vizsgálatokat a baba érkezése előtt célszerű elvégezni.
Jó egészséget kívánok:
Graves’ disease and pregnancy
Csaba Balázs MD, DSc
2Department of Medicine & Endocrinology, Polyclinic of the Hospitaller Brother’s of St. John of God in Buda, Budapest
Graves’disease (GD) is an organ-specific autoimmune disease characterized by hyperthyroidism caused by stimulating autoantibodies directed against the TSH receptor (TSH-R). The appearance of anti-TSH-R antibodies is a consequence of a breakdown in self-tolerance to the TSH-R. Both humoral and cellular immune reactions are responsible for induction and perpetuation of disease. The precise mechanisms for breakdown of immune tolerance to the TSHR remain unclear, however, it appears to be influenced by protective and permissive environments in genetically susceptible individuals1, 2, 3 (Table 1.)
EPIDEMIOLOGY
GD is one of the most common autoimmune diseases. Women are affected more than men, most frequently between the ages of 20 and 40 years, but the disease can occur at any age. The incidence of GD was found to be 30 cases per 100,000 annually. The distribution of GD around the globe, so far as data are available, appears to be relatively equal, affecting all countries and races. It is most typically a disease of adult women and has an incidence roughly eight times greater in women than in men. Aside from the infrequent occurrence of postnatal thyrotoxicosis due to maternal antibodies, the incidence of spontaneous GD in children before the age of ten is most unusual, but the incidence climbs with each decade until about age 60.4,5,6 One possibility of this preponderance is that female reproductive activity somehow stresses the thyroid and/or during pregnancy the fetal Y positive cells pass the placenta and can bring about the micro-chimerism in the mother which resamble the graft versus phenomenon.7, 8
STRUCTURE OF TSH-R
TSH-R is one of the 7-transmembrane domain G protein-coupled glycoprotein hormone receptors, which is the master switch in regulation of the thyroid gland and also a major autoantigen in autoimmune thyroid disorders, especially in GD. The identification and characterization of intra- and intermolecular signaling determinants as well as signaling mechanisms are prerequisites to gaining molecular insights into functions and dysfunctions of TSH-R. The TSH-R gene located on chromosome 14q, has long been thought of as a likely-specific susceptibility gene for GD. TSH-R consist of 10 exons which encode a 764 amino acid protein of approximately 95 kD including a 21 amino acid signal peptide which later cleaved a mature TSH-R of 743 amino acids 9,10,11,12. TSH-R consists of an "A" and "B" subunit. A subunit represents a large extracellular domain which is composed of 394 amino acids encoded by 1-9 exons. The "B" subunit is in the trans-membrane regions consisting of 349 amino acids encoded by exon 10. Cleavage of event on "A" subunit results in the removal of a 50 amino acid peptide between 316-366 13, 14,15 (Fig. 1). Intensive study on soluble TSH-R (sTSH-R) revealed that a metalloproteinase (ADAM10) might be responsible for this mechanism16.These observations confirmed that the "A" subunit of TSH-R is a critical autoantigen, cleavage and shedding of TSH-R "A" subunit may influence the production of autoantibodies. Shedding of TSH-R "A" subunit could trigger the autoimmune response in individuals processing TSH-R self-reactive T cells. Isolation of human and mouse TSH-R has shown that binding occurs between amino acid 1-261corresponding the extracellular domain.16. The increased shedding of TSH-R may, therefore, trigger the autoimmune response in the production of anti-TSH-R antibodies. The concentration of circulating antigen (sTSH-R) in individuals possessing self-reactive T cells is likely to be a key factor in the breakdown of self tolerance. A higher concentration of TSH-R immunogen region increases the chances of presentation by antigen presenting cells such as macrophages or activated (HLA-DR positive) thyrocytes to self-reactive lymphocytes, thus triggering an autoimmune response.17, 18, 19 The physiologic immune regulation can prevent the autoimmune mechanism since a high concentration of sTSH-R may also induce activation of T regulatory (Treg) cells (CD4+CD25+ FoxP3+) and able to abolish the autoimmune process.20
GENETIC FACTORS OF GD
TSH-R
Since the TSH-R is the primary autoantigen in GD it has been the focus of several genetic studies over the last 20 years. The GD is known to be specific human disease, because the similar spontaneously manifesting disorder has not been observed in animals, therefore, it was assumed that the human TSH-R should have specific mutation(s) or polymorphism(s),therefore,an intensive research has been started for finding structural differences and polymorphism in TSH-R. Previously we found phylogenetic differences in molecular structure between human and animal TSH-R, however, these observations have provided inconclusive evidence for manifestation of GD in human being.21 (Fig.2.) To date, three common germline single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the TSH-R have been described. Two of these SNPs reside in the extracellular domain of the TSH-R, they are an aspartic acid to histidine substitution at position 36 (D36H), and a proline to threonine substitution at position 52 (P52T).The third SNP, a relatively conservative substitution of glutamic acid for aspartic acid (D727E). The P52T, located in the extracellular domain was first reported to be associated with GD21, 23, 24, 25. Unfortunately, the association of these polymorphisms with GD were not replicated in any subsequent case-control study21, 25. Most recently a 40Kb region of TSH-R intron 1.has been found and showed to have the strongest evidence of association with GD.14, 25 It is likely that genetic variants within the TSH-R may influence post-translational changes in TSH-R and/or gene expression, and increase the risk of the TSHR becoming an immune target.14
HLA
The HLA-region located on chromosome 6p21, extends over 7.6Mb and is particularly gene dense with at least 252 genes, most of which are involved in different aspects of immune function. Over 30 years ago we were the first who demonstrated the association of variants within HLA class I, particularly HLA-A and HLA-B with GD.26 Subsequent studies demonstrated stronger associations within HLA class II genes, leading to more focused efforts within this region. The strongest GD associations within HLA class II were the DRB1*03, DQA1*0501 and to a lesser extent DQB1*02, which together make up the DR3 susceptibility haplotype and a protective DR7 haplotype, consisting of DRB1*07-DQB1*02-DQA1*0201. Later, amino acid mapping based on the alleles genotyped at DRB1 identified 13 amino acid positions that were associated with GD, the DRB1 74 showing strongest evidence for association with GD. The DRB1*03 allele which is part of the predisposing DR3 haplotype encodes an arginine at 74, whereas DRB1*07 part of the protective DR7 haplotype encodes glutamine at 74, suggesting amino acid changes at 74 may drive the associations.25, 26, 27, 28, 29, 30 ,31 Consequently, variants within HLA class I (HLA-C and HLA-B) and HLA class II (DRB1 and DQA1) are likely to interfere with antigen binding and subsequent presentation of antigens to CD4+ or CD8+ T cells. It is possible, that certain HLA class I or II alleles associated with GD such as DRB1 74 may increase affinity for TSH-R autoantigen and so initiate an autoimmune response as seen in GD.25 Moreover, aberrant expression of the MHC class II antigens on thyrocytes and activated lymphocytes in GD was also observed 25. This observation that thyroid follicular cells have the capability to express HLA class II molecules suggests that thyrocytes might be able to present autoantigene(s) by themselves to T cells and contribute to the pathogenesis of the disease. Various factors including cytokines (i.e, IFN-γ), infection and chemicals have been found to express HLA-DR antigens. In addition, we published that the anti-TSH-R autoantibodies are able by themselves for inducing HLA-DR expression and methimazole can modulate it.32 (Table 1.)
CTLA4
Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 also known as CD152 is a protein that plays an important regulatory role in the immune system. The human CTLA4 protein is encoded by the CTLA4 gene is a potent inhibitor of T lymphocytes but it is unclear exactly how CTLA4 inhibits T cell function. CTLA4 polymorphisms were first associated with GD and have since been linked with other autoimmune diseases. The CT60 SNP revealed strongest association with GD and it is important that the associated genotypes of CT60 were linked with reduced mRNA levels of a soluble CTLA4 isoform. The recently published results suggest that the G allele at position +49 in exon 1 of the CTLA-4 gene is associated with GD. Two of hypotheses have been assumed for the role of CTLA-4 molecule. First, it is possible that a CTLA-4 gene polymorphism in the leader sequence (exon 1) may influence the level on pattern of expression of the protein. Thus, T cells from G/G-expressing patients would be expected to have reduced levels of CTLA-4 molecules following T cell activation as compared with T cells from A/A-expressing patients. Second, a reduced function of CTLA-4 in cells from G/G-expressing individuals are decreased activation by CTLA-4 ligation of a downstream signaling inhibitory pathway.23, 25
PTPN22
Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (PTPN22) is a protein which in humans is encoded by the PTPN22 gene located on chromosome 1p13. This gene is responsible for production of a signalling molecule (lymphoid tyrosine phosphatase= LYP), which can inhibit the activation of T cells.14, 15 Alternative splicing of PTPN22 gene results in two transcript variants encoding distinct isoforms. The common 1858T (rs2476601) nonsynonymous single nucleotide polymorphism located in the PTPN22 gene frequency was found in autoimmune disorders, including GD. The other missence single-nucleotide polymorphism (SNP) in PTPN22 gene known as R620W (rs2476601) was recently reported to be associated significantly with GD.14, 33
ENVIRONMENTAL AND ENDOGENOUS FACTORS
These factors in opposite to unavoidable (genetic) factor are avoidable. In regions of iodine deficiency, iodine supplementation precipitates Graves' hyperthyroidism and other types of autoimmune thyroid disease (Hashimoto’s thyroiditis). In some patients, adverse events (such as divorce, and job loss) precede the onset of Graves' disease, supporting the possibility of a role for stress as an initiating factor in the disease by means of neuroendocrine pathways. Smoking is weakly associated with Graves' hyperthyroidism and strongly associated with the development of ophthalmopathy. Infections and increased level of interferons have been shown to induce GD via stimulating HLA-DR expressing on thyrocytes. We published that this expression is decreased by methimazole and selenium and can be important in reduction of autoimmun processes.25, 34
THE PATHOMECHANISM OF GD
The consequence of impaired tolerance to TSH-R is the production of anti-TSH-R autoantibodies by B lymphocytes. Unlike other antibodies (e.g. anti-thyroperoxidase and anti-thyroglobulin antibodies), TSH-R antibodies are directly involved in the pathogenesis of Graves’ disease, as demonstrated by the occurrence of transient hyperthyroidism in neonates whose mothers have thyroid-stimulating antibodies. According the effect on thyroid function the anti-TSH-R antibodies can be classified.10, 18
• Thyroid over-activity in Graves’ disease is due to autoantibodies to the TSH-R which activate the receptor in a similar way to the TSH. These autoantibodies are usually described as thyroid-stimulating autoantibodies (TSAb).
• The small part of anti-TSH-R antibodies can block the stimulating effects of TSH (TSBAb) and result in hypothyrodisim by anti-human IgG antibodies in vitro.
• Converting type of anti-TSH-R antibodies. These antibodies can be converted to the stimulating type by anti-human IgG antibodies in vitro. The results suggest that the blocking and stimulating types bind to the same epitope(s) of TSH-receptor related antigens.35 (Fig.3)
The anti-TSH-R antibodies are experimentally proved to be anti-TSH idiotype antibodies. Rabbit anti-rat anti-human TSH anti-idiotypic antibodies have been raised. These antibodies were active at the thyrotropin (TSH) receptor, they inhibited 125I-labeled bovine TSH binding to thyroid plasma membranes and stimulated adenylate cyclase activity.36, 37 (Fig.4) Later we found that the autologous sera from patients with remission were able to suppress significantly the titre of anti-TSH-R antibodies, whereas the controls were capable of a less remarkable inhibition. On the basis of this observation the autologous sera could have therapeutical implication in an accelerated remission of hyperthyroidism in Graves' disease.38 The the most important development in our understanding of peripheral tolerance to TSH-R in the last 20 years has been the characterization of regulatory T (Treg) cells, which emerged from the wreckage of the older concept of suppressor T cells39, 40. By 1990, the existence of general and TSH-R specific suppressor T cells had been published but later questioned. Recently, the rehabilitation of the idea of suppressor T cells as regulators of autoreactive T cells started with the characterization of the T cell subsets that can prevent experimental autoimmune disease. The first of these subsets to be characterized is phenotypically CD4+CD25 cells, other important characteristics of these Treg cells are their expression of FoxP3 (forkhead foxP3) genes41, 42. Numerous experiments attest to the importance of such Treg cells in maintaining tolerance to self, especially in Graves’disease and animal models such as experimental autoimmune thyroiditis42.
II. PREGNANCY
Two decades ago, it was suggested for women with Graves’ disease to avoid pregnancy due to increased risks to the mother and the child. In contrast, newer epidemiological data demonstrated that advances in the treatment of autoimmune diseases and the management of pregnant women with these diseases have similarly improved the prognosis for mother and child. In particular, if pregnancy is planned during periods of inactive or stable disease, the result often is giving birth to healthy full-term babies without increased risks of pregnancy complications. Pregnancy is characterized by a complex series of antigenspecific and nonspecific immunological changes that prevent rejection of the fetal semi-allograft. The generalized reduction of maternal immune responsiveness occurs during pregnancy, which is caused by hormonal and immune mechanisms. Several hormonal influences, mostly increased levels of progesterone give the ‘suppressive’ milieu to maintain a state of tolerance to fetal alloantigens as long as the pregnancy continues 34, 43 . Adaptation of the maternal immune response to accommodate the semi-allogeneic fetus is necessary for pregnancy success and disturbances in maternal tolerance are implicated in infertility, reproductive and post-partum pathologies. During pregnancy, the balance of Th1 (cell-mediated immunity) and Th2 (humoral immunity) cytokines is characterized by an initial prevalence of Th2 cytokines, followed by a progressive shift toward Th1 predominance in the late gestation. If this shift is abnormal it may initial and intensify the cascade of inflammatory cytokine production involved in adverse pregnancy outcomes 44, 45 (Fig.5a, 5b). The characterization of Treg cells has enabled investigation of their function in pregnancy and it is now apparent that these cells play a vital part in preventing rejection of the fetal allograft. The animal studies quickly led to an evaluation of the role of Treg cells in human pregnancy and it is clear from these studies that CD4+CD25+FoxP3+ T cells are increased in number, both in the circulation and in the uterus, during the first and (in most studies) second trimester and decline in the postpartum period44,45. Furthermore, during pregnancy the HLA-G molecules have been detected to modulate the immune system 46, 47, 48. These molecules belong to a non-classical human MHC class I molecules, but distinct from them with low polymorphism. HLA-G molecules are expressed on placenta, thymus, however, at the maternal-fetal interface, trophoblasts do not express major classical MHC class I molecules (HLA-A and B), to prevent normal T cell response. HLA-G is expressed, secreted and can suppress a wide range of immune responses by binding to inhibitory immune cells surface receptors (Fig.6). Experimentals results provide strong evidence in support of the hypothesis that HLA-G dimers play a role in immune suppression at the maternal-fetal interface. The disturbances in HLA-G molecule secretion can result in the termination of pregnancy. Further in-depth investigation will help to clarify the precise mechanism of HLA-G receptor recognition and signaling in vivo and the role of these interactions in successful reproduction.
PREVENTION OF GD
During pregnancy, Graves’ disease typically improves during the second and third trimesters due to progressive fall in anti-TSH-R antibodies which could be explained by Treg mediated suppression, therefore, it is usually possible to reduce and then stop antithyroid drug treatment. However, in those women with the highest levels of antibodies against the TSH-R, there may be sufficient passage of these antibodies across the placenta to cause fetal hyperthyroidism. Such babies are born with neonatal GD that resolves over the first 1-2 months of life as maternal antibodies disappear from the baby’s circulation.49.
The prevention and therapy of GD is possible by following ways:
• Ideally, women with Graves' hyperthyroidism should avoid pregnancy until their hyperthyroidism is adequately treated, because the rate of fetal loss in untreated women is high. The screening and follow up of anti-TSH-R levels is recommended.
• When Graves' hyperthyroidism occurs or recurs during pregnancy, an antithyroid drug should be given in the lowest dose necessary to maintain the woman's serum free thyroxine concentration in the upper part of the normal reference range or just above this range. Combination therapy with an antithyroid drug and thyroxine must be avoided because the dose of antithyroid drug needs to be higher in patients who are also receiving thyroxine therapy, and little of the thyroxine reaches the fetus, resulting in fetal hypothyroidism.50
• Properly monitored treatment with an antithyroid drug is safe in pregnant women. There is little difference between propylthiouracil and methimazole in terms of the potential of causing fetal hypothyroidism, despite the theoretically lower risk of transplacental transfer of propylthiouracil as a result of higher levels of drug binding to serum proteins 50
• If the thyrotoxicosis is relapsed the IVIG therapy can decrease the level of TSAb.38, 54
• Intrathyroid injection of dexamethasone on the relapse rate of hyperthyroidism in patients with GD was evaluated anf found that this combined therapy was helpful to prevent relapse of hyperthyroidism in GD after medical therapy withdrawal.51
• Selenium has been shown to increase the number and function of Treg cells. During pregnancy the therapy of selenium is considered .52, 53.
REFERENCES
1. Patil-Sisodia K, Mestman JH: Graves’ hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocrine Practice 2010; 16, 118-29.
2. Brent G. Graves' disease, N Engl J Med 2008; 358: 2594–605.
3. Burman DK: Controversies surrounding pregnancy, maternal thyroid status and fetal outcome. Thyroid 2009; 19: 323-26.
4. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F, Evans JG, Young E, Bird T, Smith PA. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin. Endocrinol.(Oxf) 1977;7:481–93.
5. Hemminki K, Xinjun L., Sundquist J, Sundquist K. The epidemiology of Graves' disease: Evidence of a genetic and an environmental contribution, Journal of Auto-immunity 2010; 34: 307-16.
6. Lantz M, Mirna Abraham-Nordling M, Svensson J, Wallin G, Hallengren B. Immigration and the incidence of Graves’ thyrotoxicosis, thyrotoxic multinodular goiter and solitary toxic adenoma. Eur J Endocrinol 2009; 160: 201–206.
7. Dennis YM, Tze K, Lau, Chan L, Tse N, Chang AMZ. Quantitative Analysis of the Bidirectional Fetomaternal Transfer of Nucleated Cells and Plasma DNA. Clinical Chemistry 2000; 46 1301–09.
8. Ando T, Davies TF: Postpartum autoimmune thyroid disease: The role of fetal microchimerism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2965-71.
9. Farid NR, Szkudlinski MW. Minireview: Structural and Functional Evolution of the Thyrotropin Receptor Endocrinology 2004; 145: 4048–57.
10. Davies TF, Ando T, Lin RY, Tomer Y, Latif R. Thyrotropin receptor–associated diseases: from adenomata to Graves disease The Journal of Clinical Investigation 2005; 115: 1972–83.
11. Rapoport B, McLachlan SM. The thyrotropin receptor in Graves’ disease. Thyroid 2007; 17: 911-21.
12. Farid NR, Kaczúr V, Balázs Cs.The human thyrotropin receptor is highly mutable: a review of gain-of-function mutations Eur J Endocrin 2000; 143: 25-30.
13. Chen Ch, Pavel Pichurin P, Nagayama Y, Latrofa F, Rapoport B, McLachlan SM. The thyrotropin receptor autoantigen in Graves diseaseis the culprit as well as the victim. J. Clin. Invest. 2003; 111:1897–904.
14. Brand OJ, Gough SCL: Genetics of thyroid autoimmunity and the role of the TSH-R. Mol Cell Endocrinol 2010; doi:10.1016/j.mce.2010.01.013.
15. Hardy J, Singleton A. Genomewide association studies and human disease. N Engl J Med 2009; 360:1759-68.
16. Kaczur V, Puskas L.G, Nagy Z, Miled, N, Rebai A, Juhasz F: Cleavage of the human thyrotropin receptor by ADAM10 is regulated by thyrotropin. J Mol Recognit 2007; 20: 392–404.
17. Bottazzo GF, Pujol-Borrell R, Hanafusa T, Feldmann M. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2:1115-19.
18. Rees Smith B, McLachlan SM, Furmaniak J. Autoantibodies to the thyrotropin receptor. Endocr Rev 1988; 9:106-121.
19. Fountoulakis S, Vartholomatos G, Kolaitis N, Stathis Frillingos S, Philippou G, Tsatsouli A. HLA-DR Expressing Peripheral T regulatory Cells in Newly Diagnosed Patients with Different Forms of Autoimmune Thyroid Disease. Thyroid 2008; 18:1-6.
20. Morris G P, Brown NK, Kong YC. Naturallyexisting CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells are required for tolerance to experimental autoimmune thyroiditis induced by either exogenous or endogenous autoantigen. J. Autoimmun. 2009; 33: 68–76.
21. Kaczur V, Puskás L, Takács M, Rácz I, Szendrői A, Tóth S, Nagy Zs, Szalai Cs, Balázs Cs, Falus A, Farid NR. Evolution of the thyrotropin receptor: a G protein coupled receptor with an intrinsic capacitiy to dimerize. Mol Genet Metab 2003; 78: 275-90.
22. Kotsa KD, Watson PF, Weetman AP. No association between a thyrotropin receptor gene polymorphism and Graves' disease in the female population. Thyroid 1997; 7:31–3.
23. Jacobson EM, Tomer Y. The CD40, CTLA-4, thyroglobulin, TSH receptor, and PTPN22 gene quintet and its contribution to thyroid autoimmunity: back to the future J Autoimmun. 2007; 28: 85–98.
24. Kaczur V, Takács M, Szalai C, Falus A, Nagy Z, Berencsi G, Balázs C.Analysis of the genetic variability of the 1st (CCC/ACC, P52T) and the 10th exons (bp 1012-1704) of the TSH receptor gene in Graves' disease.Eur J Immunogenet. 2000; 17-23.
25. Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 311–18.
26. Stenszky V, Balázs Cs, Kozma L, Rochlitz S. Bear JC, Farid NR. Identification of subsets of patients with Graves' disease by cluster analysis. Clin. Endocrinol. Oxf 1983; 18: 335-41.
27. Balázs Cs, Stenszky V, Szerze, P, Kozma L, Leövey A. Connection between HLA/B8 antigen and suppressor T cell activity in Graves'disease. Transplantation Proceedings 1979; XI: 1314-15.
28. Balázs C, Farid NR. MHC class II expression in Graves' disease. Thyroid. 2002; 12:181-2.
29. Stenszky V, Kozma L, Balazś C, Bear JC, Farid NR. The role of HLA antigens in the manifestation and course of Graves' disease. Mol Biol Med. 1986; 3: 53-62.
30. Stenszky V, Kozma L, Balázs C, Rochlitz S, Bear JC, Farid NR. The genetics of Graves' disease: HLA and disease susceptibility. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61:735-40.
31. Chen Q-Y, Huang W, She J-X, Baxter F, Volpe R, Maclaren MK. HLA-DRB1*08, DRB1*03/DRB3*0101, and DRB3*0202 are susceptibility genes for Graves' disease in North American Caucasians, whereas DRB1*07 is protective. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3182-86.
32. Bodolay E, Szegedi G, Suranyi P,Juhasz F, StenszkyV, Balazs C, Farid NR. Expression of HLA-DR antigens by thyroid cells: the effect of Graves' IgG.Immunol Lett. 1987; 15: 77-81.
33. Ban Y, Tozaki T, Taniyama M, Nakano Y, Ban Y, Ban Y, Hirano T. Association of the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 haplotypes with autoimmune thyroid disease in the Japanese population. Thyroid. 2010; 2:893-9.
34. Arck P, Hansen PJ, Mulac-Jericevic B, Piccinni MP, Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine immune cross talk in mammalian species and the role of stress. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58:268–79.
35. Amino N, Watanabe Y, Tamaki H, Iwatani Y, Miyai K. In-vitro conversion of blocking type anti-TSH receptor antibody to the stimulating type by anti-human IgG antibodies. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 27:615-24.
36. Islam MN, Pepper BM, Briones-Urbina R, Farid NR. Biological activity of anti-thyrotropin anti-idiotypic antibody. Biological activity of anti-thyrotropin anti-idiotypic antibody. Eur J Immunol. 1983; 13:57-63.
37. Farid NR. Anti-hormone anti-idiotypes are probes for receptor structure and function. Immunol Lett. 1985; 9:191-9.
38. Balázs C, Molnár I. In vitro suppression of anti-TSH receptor antibody by autologous anti-idiotypic antibody in patients with Graves' disease. Acta Microbiol Immunol Hung. 1995; 42:163-9.
39. Balázs Cs, LeöveyA, Bordán L. Decrease of Concanavalin-A activated and short lived suppressor T cell function in thyrotoxicosis disease. Biomedicine 1979; 30: 143-47.
40. Balázs C, Stenszky V, Kozma L, Farid NR. Specific suppressor T cell function in a patient with Graves' disease and her healthy identical twin. Clin Endocrinol (Oxf). 1984; 20: 683-93.
41. Germain, R. N. Special regulatory T-cell review: a rose by any other name: from suppressor T cells to Tregs, approbation to unbridled enthusiasm. Immunology 2008; 123: 20–27.
42. Morris G P, Brown NK, Kong YC. Naturallyexisting CD4 (+) CD25 (+) Foxp3(+) regulatory T cells are required for tolerance to experimental autoimmune thyroiditis induced by either exogenous or endogenous autoantigen. J. Autoimmun. 2009; 33: 68–76.
43. Prummel, M. F. & Wiersinga, W. M. Thyroid autoimmunity and miscarriage. Eur. J. Endocrinol. 2004; 150, 751–55.
44. Nagayama Y, Mizuguchi H, Hayakawa T, Niwa M, McLachlan SM, Rapoport B. Prevention of autoantibody-mediated Graves’-like hyperthyroidism in mice with IL-4, a Th2 cytokine. J Immunol 2003, 170: 3522–27.
45. Mjösberg J, Berg G, Jenmalm MC, Ernerudh J. FOXP3+ regulatory T cells and T helper-1, T helper-2, and T helper-17 cells in human early pregnancy decidua. Biol. Reprod. 2010; 82, 698–705.
46. Carosella ED, Favier B, Rouas-Freiss N, Moreau P, LeMaoult J: Beyond the increasing complexitiy of the immunomodulatory HLA-G molecule. Blood 2008; 111: 4862-68.
47. Kuroki K, Maenaka K. Immune modulation of HLA-G dimer in maternal-fetal Interface Eur. J. Immunol. 2007. 37: 1727–29.
48. Guerin LR, Prins JR, Robertson SA: Regulatory T cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Human Reproduction Update 2009; 1: 1-19.
49. Chan GW, Mandel SJ. Therapy insight: management of Graves’ disease during pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3,470–478.
50. Clementi M, Di Gianantonio E, Cassina M, Leoncini E, Botto LD, Mastroiacovo P, SVFE-Med Study Group: Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defect. Clin Endocrinol Metab 2010 doi:10.1210/jc.2010-0652)
51. Xiao-Ming Mao X, Li HQ, Li DM, Xie XJ, Yin GP, Zhang P, Xu XH, Wu JD, Chen SW, Wang SK. Prevention of relapse of Graves’ disease by treatment with an intra-thyroid injection of dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: doi:10.1210/jc.2009-1252.
52. Haibo Xue H, Wang W, Li Y, Shan Z, Lin Y, Teng X Yun Gao Y, Fan Ch, Teng W. Selenium up-regulates CD4+CD25+ regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2h4 mice. 2010 doi: 10.1507/endocrj. K10E-063.
53. Negro R, Greco G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H: The influence of selenium supplementation on post-partum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1263-68.
54. Péter F, Kalmár Á, Kucsra R. Human immunoglobulin therapy in serious neonatal Graves’disease. Long term (9yrs) follow up [abstr]- Horm Res 2005;64 (Suppl1): 249-50
1. Genetic factors
o TSH receptor
o HLA class I-II antigens
o CTL-4
o PTPN22
2. Internal factor
o Thyroid antibodies
o Sex (steroids)
o Pregnancy
o Fetal microchimerism
3. External factors
o Iodine intake
o Stress
o Infections
o Irradiation
Table1.
Culture media Healthy human thyrocytes
(% of HLA-DR positivity)
IFN-γ (100 U/ml)
39.8±19.5
IFN-γ + methimazole (10 mM)
31.1±16.1 (n.s.)
Graves' IgG (2 mg/ml)
58.6±13.9
Graves' IgG (2 mg/ml) +
methimazole (10 mM)
23.4±13.2 (p<0,01)
Legend:
Table1. Factors inducing increased susceptibility to TSH-R
Table2. Effect of IFN-γ, Graves' IgG (purified IgG form sera of patients with GD) and methimazole on HLA DR expression of human thyrocyte cultures.
Fig.1 Structure and cleavage of TSH-R
Fig.2 Phylogenetic relationship between the 14 TSH receptor sequences
Fig.3 Schedule of distinct but overlapping TSH and TSH-R autoantibody–binding sites. TSAb-, TBAb-, and TSH-binding sites occurs in the N-terminal part of the TSH-R.
Fig.4 Anti-TSH-R antibody as an anti-TSH anti-idiotype antibody.
Anti-human TSH antibodies have been raised in rats than purified, than injected it to rabbits. The purified rabbit anti-anti-TSH antibodies were active at the thyrotropin (TSH) receptor, they inhibited 125I-labeled bovine TSH binding to thyroid plasma membranes and stimulated adenylate cyclase activity.
Fig.5a Physiological immune regulation in pregnancy
Fig.5b Pathological immune regulation in pregnancy
Fig.6 Structure of membrane bound and secreted form of HLA-G molecules
29 éves nő vagyok. Magas prolaktinszintem miatt egy évvel ezelőtt elkezdtem szedni a Bromocryptin-t, de sajnos a szervezetem nem tolerálta a mellékhatásokat és orvosom tanácsára a Norprolacra váltottam. Most azonban ismét a Bromo-t írta fel, mert azt mondta, hogy a Norprolacot a Bromoval ellentétben nem lehet szedni annak, aki gyereket szeretne, sőt kifejezetten tilos a terhesség alatt szedni, mivel az megnövelheti a vetélés esélyét. Azt mondta, hogy maradhatok a Norprolacnál is, és abbahagyom mielőtt gyereket szeretnék, de akkor szinte biztosan ismét megugrik a prolaktinszintem. Kérdéseim: Ha a Norprolacnál maradok és az abbahagyása után mégis terhes maradok, akkor valóban nagyobb az esély a vetélésre? Ha gyermeket szeretnék, ráadásul egészségeset, akkor valóban csak a Bromocryptin marad? Előre is köszönöm válaszát. Dóra
A teljeskörű válasz előtt tudni kellene, hogy mi okozza a prolactin szint emelkedését. Ennek számos oka lehet a stressztól a microprolactinomáig.
A terhesség a hyperprolactinaemia kérdésének megválaszolás ezt követően lehetséges.
Jó egészséget kívánok:
A gondját értem. Tekintettel, hogy még 9 éves forduljon gyermekendokrinológushoz (Budai Gyermekkórház), ahol megfelelő segítséget, sze gyógyszert tudnak biztosítani.
Jó egészséget kívánok:
Tisztelt Professzor Úr!
Köszönöm korábbi megtisztelő és segítő válaszát. Engedje meg, hogy újra Önhöz forduljak, bízom benne, hogy ismét segít válaszával.
Érintettségem okán az elmúlt időszakban rengeteget olvasok arról, hogy a hormonháztartás illetve az inzulinrezisztencia hogyan befolyásolja a teherbeesés lehetőségét. Sajnos nálam IR mellé Hashimoto is társul extra magas antiTPO szinttel, és mostanra már tudom, hogy ezek az okok állnak amögött, hogy évek óta nem tudok áldott állapotba kerülni. Szerencsére a PCO nem jelent meg, ovulációm rendszeresen van, normál testsúlyú nő vagyok. IR és Hashimoto kezelve ( metformin, euthyrox, szelén 200 mcg ).
Röviden arra szeretném kérni, hogy legyen szíves segítsen megérteni, hogyan függ össze a női hormonháztartás ( főleg ösztrogén / progeszteron hormonok ) az inzulinnal és mindez miképpen van kapcsolatban az immunrendszerrel vagy az autoimmun betegségek megjelenésével ? Tudom, hogy ezt a témát több oldalon lehetne részletezni, de kérem segítsen megérteni az alapokat, az alap építőkockákat.
- Mi a hatása az ösztrogénnek az inzulinérzékenységre és annak a progeszteronra?
- Mi a szerepe az inzulintöbbletnek, hogyan borítja fel a többi hormont ( női hormonokat ) és az immunrendszert?
- Mi az ok és mi az okozat: a hormonszerű anyagok vagy az emelkedett inzulinszint az ok?
Egy korábbi válaszában olvastam, hogy a környezeti tényezők ( vegyszerek, hormonszerű rovarirtók, növényi hormonok ) és az életmód ( kalóriadús táplálkozás, mozgásszegény életmód ) provokálják ki az IR megjelenését az arra genetikailag hajlamos személyekben.
Vajon helyes-e a gondolatmenetem, hogy ezek a hormonszerű anyagok képezik az okot, vagyis, hogy a szervezet ezeket ösztrogénszerű anyagokként fogja fel, és ezek indukálják a sejtek növekedését, burjánzását, felépülését? És emiatt alakul ki pl az endometriozis, érik meg több petesejt, alakul ki a trombózishajlam illetve az immunrendszer is emiatt a többlet miatt tér el a normális működésétől ( „túlreagál”)?? Ha jól gondolom az ösztrogént kiegyenlítő hormon a női szervezetben a progeszteron. Ez biztosítja a sejtek „érését”, lassítja az ösztogén építő tevékenységét, elnyomja az immunválaszt , hogy a megtermékenyült petesejtet ne tudja a szervezet ellenségként kezelni és eliminálni. Ha viszonylagos ösztrogéntöbblet van jelen ( a környezeti tényezők miatt ), akkor a progeszteron – akár megfelelő ovuláció esetén is - nem tud kellő kiegyensúlyozó hatást kifejteni. Ez a folyamat csak generálja önmagát: megjelenik előbb-utóbb a PCO, az endometriozis és az IR is, és az autoimmun betegségek is fellángolnak. Valóban érdekes tény, hogy az autoimmun betegségek főként a hormonális ciklusos változásoknak kitett nőknél, és nem a férfiaknál a gyakoriak.
Van ennek a gondolatmenetnek alapja?
Egy külföldi publikációban olvastam, hogy metformin szedése mellett emelkedett a progeszteron szint a luteális fázisban. Hogyan befolyásolja az inzulinszint a progeszterontermelést? Azért gondolom, hogy a progeszteronszint nem csak akkor lesz kevesebb, ha az ovuláció kimaradt - mert pl nálam van ovuláció, mégis kevés a progeszteron, létezik a sárgatest elégtelenség IR mellett…
Illetve olyat is olvastam, hogy a metformin hatására TSH csökkenést tapasztaltak ( miközben az fT4 érték normál tartományban ). Hogyan tudja az inzulin a T4 / T3 hasznosulását befolyásolni? A metformin javít-e az autoimmun betegségek ( pl hashimoto ) helyzetén?
Ön szerint lehet-e/ érdemes-e az eltolódott hormon egyensúlyt úgy befolyásolni, hogy a fennálló ösztrogén többletet próbáljuk lecsökkenteni ( kevesebb feldolgozott élelmiszer fogyasztása és vegyszerek, kozmetikumok megválogatása ) vagy másik módszerként a progeszteront pótolni? A progeszteronpótlás lehet-e segítség az ösztrogén/progeszteron egyensúly helyrebillententésében és ezáltal tud-e javulni a szénhidrátanyagcsere ( IR ), illetve az autoimmun betegségek állapota?
Kérem ne haragudjon, hogyha kérdéseim nem egészen összeszedettek – de próbálom az összefüggéseket megérteni, és az okot megtalálni, amivel ezt az egész hormonegyensúlyt jó irányba lehetene terelni ( és nem csak gyógyszereket kapkodni az egyik vagy másik tünetekre… ). Tudom, hogy nem lehet 1-2 hormont önmagában a sok más többitől külön kezelni, mivel az egész hormonháztartás megfelelően kell hogy működjön ahhoz, hogy egészség, és ezáltal termékenység jöjjön létre. De az inzulin / ösztrogén / progeszteron szerepe különösképpen érdekelne ebben az egészben.
Kérem szépen Professzor úr, ossza meg azt a tudást, azt az alapot, amit mindenképpen tudni érdemes erről a témáról.
Előre is nagyon köszönöm a válaszát.
Beáta
Tisztelt Beáta!
Attól tartok, hogy kérdéseire adandó válaszom az endokrinológia rövidesen megjelenő fejezetét képezhetné, ezért ebben nem kívánok belebonyolódni a hely hiánya miatt sem. Mellékelem egyik közlés alatt álló közleményemet, amelyben kérdéseire legalább részben választ találhat.
Az elmúlt ötven év legjelentősebb orvostudományi eredményei közé sorolható az autoimmunitás felfedezése. Klinikai megfigyelések és kísérletek bizonyították, hogy a korábban ismeretlen eredetűnek („idiopátiásnak”) gondolt betegségek egész sora az immunrendszer kóros működésére vezethető vissza. 1956-ban Roitt és mtsai bizonyították először, hogy a Hashimoto thyreoiditises betegek savójában a pajzsmiriggyel reagáló antitestek mutathatók ki [1]. Később nyulakban a pajzs-mirigykivonat adásával sikerült a Hashimoto thyreoiditisnek megfelelő kórképet kiváltani. Fordulatot jelentett a Basedow-Graves kór kutatásában egy immunglobulin, a LATS („Long Acting Thyroid Stimulator”) felfedezése, amelyről később kiderült, hogy TSH-receptor elleni antitest és felelős a pajzsmirigy túlműködéséért [2, 3, 4, 5, 6]. 1957-ben Witebsky és Rose fogalmazták meg az autoimmun betegségek kritériumait [5] [1. táblázat]
1. táblázat helye
Az immunszabályozás, az immungenetika jobb megismerése elősegítette, hogy közelebb kerüljünk az autoimmun betegségek patomechanizmusának megértéséhez. Az immunrendszert egymással sokrétű kapcsolatban lévő sejtek bonyolult hálózata alkotja. Az antigének felismerését a monociták, makrofágok, dendritikus sejtek (DC) végzik. Ez a felismerés komplex folyamat, amelyben a sejtek által felvett anyagok lebontására, a hasított anyagok epitópjainak analízisére, a róluk kapott információk átadására kerül sor. Az antigének felismerésében és átadásában ("prezentációjában") lényeges funkciót töltenek be az u.n. "fő hisztokompatibilitási komplex" (MHC=Major Histocompatibility Complex) molekulái. A felismert információt a thymus- és bursa-dependens sejteknek (T és B limfocitáknak) adják át. Az előbbiek is két alcsoportra bonthatók, a Th1 (“T helper-1”) sejtek a celluláris immunreakciókért felelősek, a Th2 (“T helper-2”) sejtek a humorális immunológiai folyamatokat irányítják. A T sejtek aktiváló anyagok (mitogének) és antigének jelenlétében osztódnak, u.n. blasztos átalakuláson mennek át. Ennek a folyamatnak a során biológiailag aktív anyagokat termelnek, amelyek egy része citotoxikus lehet. A B limfociták hatásukat antitestek révén fejtik ki, amelyek mind felépítésükben, mind funkciójukban eltérőek. Az antitestek egy része a saját egyedi immunglobulinokhoz (idiotípus) kötődik és létrehozza az u.n. idiotípus-anti-idiotípus hálózatot, amelynek fontos szerepe van az immunrendszer alapvető feladatának, az individuális integritás megörzésében. Az antitestek másik része lehet citotoxikus, ill. olyan, amely a sejtek működését fokozza vagy gátolja [6, 7, 8, 9, 10, 11]. A kóros immunreguláció miatt az immunrendszer sejtjei idegennek ismerik fel saját sejtjeiket, ill. az antigenitásban eltérő részeit („epitópjait”). Attól függően, hogy az epitópok milyen mértékben közösek az egyes szervekben, alakulhatnak ki szisztémás vagy egyes szervekre lokalizálódó szerv-specifikus autoimmun betegségek [11, 12, 13]. A molekuláris biológiai kutatások legújabb eredményei arra is rávilágítottak, hogy ezek a közös epitópok különböző szervekben eltérő mértékben vannak jelen. Ezzel magyarázható az a klinikai tapasztalat, hogy a szisztémás lupus erythematosus (SLE) gyakran társul más, korábban szerv-specifikusnak tartott kórképpel. Az autoimmun folyamatok kialakulásá-ban meghatározóak a szabályozó T sejtek (Treg) szerepe [12, 14, 15, 16]. A perifériás CD4+ sejtek 5-10%-ról tudjuk, hogy a felületükön Foxp3+, CTLA-4 („cytostatic T lymphocyte antigen-4”) és DITR („ glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family related receptor”) molekulát is expresszálnak. Egyre több tanulmány bizonyította, hogy a CD4+ CD25+ Treg sejtek kóros működése az autoimmun betegségek egész sorának kialakulásában játszik szerepet (SLE, autoimmun thyreoiditis, 1A típusú diabetes mellitus, autoimmun bélbetegségek) [17,18, 19]. Az is tudott, hogy a CD4+ CD25+ Treg sejetek Foxp3+ (Treg) döntő fontosságúak a szervezet immunológiai toleranciájának fenntartásában és az autoimmun betegségek megelőzésében [12,19,20, 21]. A genetikai kutatásoknak köszönhetően kiderült, hogy az autoimmun betegségek öröklődésében több gén is szerepet játszhat. Ezek közül először az MHC gének szerepére derült először fény, a legújabb kutatások más-más kromoszómán található gének: HLA II (6p), CTLA-4 (2q), Foxp3 (10p) autoimmun regulátor gén (AIRE)(21p) jelentőségét is bizonyították [22, 23, 24, 25]. Az epidemiológiai tanulmányok, az ikreken tett megfigyelések azonban egyaránt azt jelzik, hogy a genetikus tényezőkön kívül mind epigenetikus, mind környezeti tényezők is meghatározóak az immunreguláció károsodásában és az autoimmun betegségek létrejöttében. Ezeknek a faktoroknak a részletes elemzése azonban meghaladná ennek a témakörnek a kereteit, ezért az ezzel kapcsolatos irodalmi adatokra hivatkozunk [26, 27, 28, 49]. Az elmúlt évtized nagy jelentőségű biológiai felismerése volt, hogy a pszicho-neuro-endokrin- és az immunrendszer nemcsak kölcsönhatásban áll egymással, hanem közös biokémiai jeleket is használ. Ennek a közös "nyelvnek" a megfejtése a molekuláris biológia és genetika legújabb eredményeinek segítségével vált lehetségessé. Ma még nem ismerjük ennek a sokrétű kölcsönhatásnak minden részletét, azonban jelen ismereteink már elégségesek annak kimondására, hogy nem egymástól elkülönült, hanem egy integrált psycho-neuro-endokrin-immunrendszer felelős a szervezet homeosztázisának megőrzéséért (29, 30, 31). Az immunrendszer kölcsönhatásaiért az általuk termelt anyagokat, limfokineket tették felelőssé. Az utóbbi években kiderült azonban, hogy limfokineket nemcsak az immunrendszer, hanem a neuro-endokrin rendszer sejtjei is termelik, ezért ma már ezeket az információt átadó anyagokat citokineknek nevezik. A citokinek olyan polipeptid típusú molekulák, amelyek sejtfelszíni receptorokhoz specifikusan kötődnek és azok működését megváltoztatják. A hormonokkal ellentétben a citokinek hatásukat döntően parakrin vagy autokrin módon fejtik ki. Meg kell azonban említeni, hogy néha átfedés van a hormonok és a citokinek hatásaiban. Ez azt jelenti, hogy a citokinek a perifériás keringésben kimutathatók és hormonként viselkedhetnek (pl.az interleukin-6 a legintenzívebben stimulálja a hypothalamus-hypophysis tengelyt), másrészt ismertek olyan hormonok (pl. prolaktin, ACTH, TSH), amelyek citokinként szerepelhetnek a szövetekben. A holisztikus medicina szemléletének alapja, hogy a szervezet fiziológiás és patológiás szabályozó mechanizmusait egységes egészként tanulmányozza. Az emberi szervezet regulációját összefoglaló integratív nyelv kódjainak megfejtése új irányt nyitott a medicinában. A mindennapi gyakorlatban a korábban autonómnak vélt rendszerek közötti interakciókra számos példát említhetünk. A hormonok (szteroidok, prolaktin, pajzsmirigy hormonjai) befolyásolják az immunrendszer fiziológiás és kóros működését, a citokinek elleni monoklonális antitestek pedig a napi gyakorlatban már alkalmasak az autoimmun pathomechanizmusú endokrin kórképek gyógyítására [23]. A legújabb eredmények azt mutatják, hogy az agy egyes területei eltérő módon koordinálják az immunsejtek érését, működését és az ennek alapján megalkotott “humunculus” modell jelzi, hogy mely agyi területek irányítják az immunrendszer érését, aktiválódását [26, 29,30] [1. ábra].
1.ábra helye
Az autoimmun szervspecifikus endokrin betegségek tásulásainak elméleti és klinikai alapjai
A Hashimoto thyreoiditis olyan idült gyulladás, amelyben az autoimmun (humorális és celluláris) destruktív folyamat a thyreoidea acinussejtjeit károsítja és hypothyreosis kialakulását eredményezheti. A betegség a szervspecifikus autoimmun endokrinopátiák típusos formája, amelyben az autoantitestek jelenlétét először bizonyították. A betegség patomechanizmusának megértése azért lényeges, mert alapul szolgál más autoimmun eredetű endokrinopatia kialakulásának megértéséhez. Az AT nem csak kísérletesen váltható ki, hanem spontán is előfordul. Ez a modell segített megismerni azokat az immunológiai és immungenetikai tényezőket, amelyek a betegség kialakulásában jelentősek. Sikerült a Cornell csirketörzsből egy olyan törzset kitenyészteni, amelyben 8-10 hetes korban a Hashimoto thyreoiditishez hasonló megbetegedés jelentkezik és a pajzsmirigy elleni antitestek titere is emelkedik, az állatok pedig hypothyreosisossá válnak („Obese Strain”= OS csirke). Ezekben az állatokban a neonatális bursectomia, az androgén hormon adása megakadályozta, a thymectomia pedig elősegítette a thyreoiditises tünetek korai és súlyosabb kifejlődését. Kiderült az is, hogy a betegség létrejöttét genetikai faktorok is befolyásolják. A B lókusz, amely csirkékben kódolja a szöveti antigéneket, meghatározó a betegség kialakulásában, ugyanis a B1B1 és B1 B4 genotípusú állatokban 6-10 hetes korban feltűnő a pajzsmirigy limfocitás infiltrációja és ezzel egyidejűleg a Tg elleni antitest titer emelkedése. A B4B4 genotípusú állatok viszont ritkábban betegednek meg. A humán AT-ről bizonyították, hogy a thyreocyták károsodása komplex, többlépcsős folyamat, amelyben az immunológiai, immun-genetikai faktorok mellett az epigenetikai és a környezeti tényezők is szerepet játszanak [6, 7] (2. ábra).
2. ábra helye
A Tg-on kívül több pajzsmirigy-antigénről tudjuk, hogy fontosak az autoimmun patomechanizmusban. A pajzsmirigy eredetű peroxidáz enzim (TPO), a nátrium-jód szimporter (NIS) és a dejodináz elleni antitestek is szerepet játszanak a gyulladásos folyamatokban. Az autoantitestek közül a Tg elleni antitestekről tudjuk, hogy antitest-dependens citotoxicitásuk révén károsítják a pajzsmirigysejteket, a TPO elleni antitestek pedig komplementet kötnek és direkt toxikusak, másrészt egy részük képes az TPO enzim gátlására is. Egyre több kísérleti adat támasztja alá az autoimmun folyamatok által kiváltott apoptosis (Fas-Fas ligand), illetve a TNF citokin családba tartozó biológiai mediátorok és azokat megkötő anyagok (ligandok) (TRAIL= TNF-related apoptosis-inducing ligands) szerepét [31, 32, 33, 34]. Az AT-ben a genetikai tényezők fontosságát húzták alá azok az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították [21]. A HLA antigének vizsgálata megerősítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérő csoportokat alkotnak. A Hashimoto thyreoiditisben a HLA DR3, a poszt-partum thyreoiditisben (PPT-ben), ill. atrophiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának emelkedését találták. Bizonyították, hogy a DR3, DQ8 allélek fogékonyak, a DR2, DR4 és DQ6 allélek pedig rezisztensek a betegséggel szemben. A citotoxikus T limfocita antigén-4–ről (CTLA-4-ről) tudjuk, hogy lényeges az immuntolerancia kialakulásában, ugyanis a CTLA-4 molekula gátolja a T sejtek proliferációját. A CTLA-4 gén egyes alléljei (G49) fokozott hajlamot jeleznek az autoimmun betegségre, azonban azt a kérdést, hogy az autoimmun betegségek közül miért AT jön létre, még nem tudjuk megválaszolni, ezért az autoimmunitásért felelős „közös gének” mellett thyreoidea specifikus géneket keresnek, amelyek közül leginkább a Tg-ra specifikusak látszanak lényegesnek. Az AT-re fogékony gént a Tg gén helyének (8. kromoszóma) közelében sikerült megtalálni (8q24) és az is kiderült, hogy az egyes Tg pontmutációk (SNP-k) eltérő mértékben növelhetik a betegség iránti fogékonyságot. A genetikai háttér mellett egyre több érv szól az u.n. epigenetikai tényezők mellett, amelyek azt bizonyítják, hogy a DNS szekvenciákban nem kódolt örökletes mechanizmusok is felelősek azért, hogy egy adott betegben melyik autoimmun betegség alakul ki [10, 16, 23, 25, 26]. Ikreken tett legújabb megfigyelések alapján igazoltnak fogadhatjuk el, hogy az AT létrejöttében a környezeti faktoroknak is meghatározó jelentőségük van, ugyanis egypetéjű, monozigóta ikrekben a genetikai hajlamot csak 46-89%-ra kalkulálták [21, 22]. A környezeti tényezők közül meghatározó a jód szerepe, mivel a WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot szűnt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedettek száma is. A fokozott jódbevitel thyreoiditist kiváltó hatása részben az autoantigének (pl.Tg) antigenitásának megváltoztatásával, másrészt az autoantigének fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben. A vírusos, és a bakteriális fertőzésekről feltételezik, hogy képesek a betegséget kiváltani, azonban ezt eddig nem sikerült bizonyítani [22, 32]. Mind elméleti, mind klinikai szempontból jelentősek azok a megfigyelések, melyek az egyes autoimmun patogenezisű betegségek társulását bizonyítják. A kérdés fontosságát az adja, hogy napjainkig úgy gondoltuk, hogy az autoimmun betegség kialakulásában csak az immunregulációért felelős gének („immune response genes”) kóros működése felelős. Az autoimun polyendokrin szindróma-1 (APS-I) kórkép tanulmányozása során derült fény arra, hogy az u.n. „autoimmun regulátor gén („AIRE”) létezik és ennek mutációja, ill. alléljei felelősek a betegségek sajátos társulásaiért. Ez a felfedezés elindította a genomikai kutatások azon irányát, amely az egyes endokrinopatiák létrejöttében is keresi az esetleges mutációkat. Az a korábbi vélekedés pedig, hogy az autoimmun betegségek csak egy-egy szervre korlátozódnak, túlhaladottá vált. Gyakran a szisztémás autoimmun betegségek és a szervspecifikus formák sajátos társulása jön létre, amely a betegségek változatosságát, sokszínűségét okozza. E betegségcsoport kutatásának az ad különös gyakorlati jelentőséget, hogy felhívja a gyakorló orvos figyelmét az egyes kórképek gyakran eltérő asszociációjára és ezzel megkönnyíti a diagnózishoz és a kezeléshez vezető, gyakran rögös utat. Az autoimmun kórképek társulásainak jellemző példája az, amikor az AT-t autoimmun gastritis, anaemia perniciosa, 1. típusú diabetes mellitus (IDDM), Addison kór, ill. hypadrenia egyaránt kíséri, ill. követheti [32, 33, 34, 35].
APS klinikai formái
Az autoimmun polyendokrin szindróma több autoimmun pathogenezisű endokrin betegség társulását jelenti. Ennek megfelelően az alábbi beosztást fogadták el (1. táblázat).
1. táblázat helye
Az első APS-t minden valószínűséggel még Addison írta le 1855-ben, bár még nem tudta, hogy a betegségek egy sajátos csoportját találta meg. Később az egyes entitások leírása után 1980-ban Neufeld és Blizzard javasolták a jelenlegi felosztást [35, 36, 43]. Ezeket a betegségeket korábban “idiopathiásnak” tartották, s csak az autoimmunitás megismerése után történhetett meg a jelenlegi klasszifikáció. A betegség természetének jobb megismerésében alapvető volt Witebsky és Rose, majd Rose és Bona kritériumainak kidolgozása és alkalmazása az autoimmun eredetű endocrin kórképekre [5, 6, 7, 37, 38, 39, 40, 41](2.. táblázat).
2. táblázat helye
Az autoimmun háttér megismerése nemcsak a betegségek kialakulásáról, hanem a társulások okairól is új információkat nyújtott. Az egyes betegségekben a közös epitópok elleni sejtes és humorális mechanizmus felelős azért, hogy bizonyos kórképek együtt gyakrabban fordulnak elő.
APS-1
Definició: az alábbi három megbetegedésből legalább kettő társulását jelenti (3. táblázat)
3. táblázat helye
A betegségnek korábban más elnevezései is ismertek voltak. Ezek közül a leggyakrabban használt az APECED („Autoimmune Poly-Endocrinopathy, Candidiasis, Ectodermic Dystrophy”), ill, Whitaker szindróma volt. A betegség gyermekkorban kezdődik, a legelső jel a krónikus candidiasis, amelyet időben a hypoparathyreosis, majd az Addison kór tünetei követik [35, 41, 42, 43]. A fő vagy „major” tünetek mellett a 20. életév után a „minor” tünetek jelentkeznek (vitiligo, alopecia areata, coeliakia, autoimmun hepatitis, hypogonadismus, malabsorptio, diabetes mellitus, autoimmun thyreoiditis, idült atrophias gastritis) és alakítják ki a betegség rendkívül színes tünetegyüttesét [41, 42].
Epidemiológia:
Az APS-1 ritka betegség. Prevalenciája rendkívül eltérő, az iráni zsidók között 1:9000, Finnországban 1:14 000, Sardiniában 1:25 000, Norvégiában 1:80 000, Észak-Olaszországban 1:200 000, a női/férfi arány 1,0: 2,4 [35, 43, 44].
Tünetek:
Az esetek közel 100%-ban kezelésre nehezen reagáló mucocutan krónikus candidiasis (CC) mutatható ki, amely már gyermekkorban jelentkezik (3. ábra).
3. ábra helye
Fontos, hogy a gyermekkorban fellépő CC közel 45%-nak a háttérben az APS-1 áll. A tetania, hypoparathyreosis 79%-ban, az Addison kór 72%-ban mutatható ki. Más szervspecifikus kórképek (gonadális hypofunkció, vitiligo, anaemia perniciosa, fogzománc hypoplasia, köröm dystrophia, alopecia) lényegesen ritkábban társulnak a betegséghez. A hypoparathyreosissal járó formákban gondolni kell malabsorptiora is. A nyelőcső gyulladása fájdalmas lehet és az esetek egy részében hegesedést okoz, ill. az epitelialis tumorok számának növekedését indukálhatja. A krónikus hypo-parathyreosis időben később, átlagosan a gyermekek 3. hónapos és 15. életéve között lép fel. A legjellemzőbb klinikai tünetek: neuro-musculáris zavarok, tetaniás jelek, paraesthesia, hypotonia, malabsorptio. Chvostek tünet (a n. facialis beidegzési területén a szájzug elhúzódása, szemhéj kontrakciója) váltható ki, a Trousseau tünet (a felkar kb 3-5 perces leszorítására tetaniás kontrakció lép fel) pozitív. A latens tetania EMG segítségével deríthető ki. A hypocalcaemia további tünetei (száraz bőr, vékony haj és köröm deformitások) is észlelhetők. Az Addison kór tünetei a születés utáni 6. hónap és 40. életév között jelentkeznek és nem különböznek az APS-től független u.n. monoszisztémás formától. Feltűnő a nagyfokú gyengeség, fogyás, hypotonia, folyadékvesztés, hypoglycaemiás epizódok. Fertőzés, ill. fizikai és szellemi terhelés hatására a beteg krízisbe kerülhet. A gastrointestinalis tünetek közül a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, hányás a leggyakoribbak. A bőr és a nyálkahártyák (gingiva, száj) fokozott pigmentációja figyelhető meg (4.ábra)
4.ábra helye
Patomechanizmus:
Az autoimmun folymatok kialakulásáért az immunregulátor gén defektusa a felelős. Az egyes szervek és szövetek ellen autoantitestek képződnek, ill. a T sejtek károsodott működése miatt gombás megbetegedések alakulnak ki. A betegség már állatkísérleti modelleken is vizsgálható. Ezek az érdekes kísérletek azt mutatták, hogy a genetikai defektussal született néhány hetes egerek szérumában mind a májszövet, mind a mellékvese elleni autoantitestek mutathatók ki.
Genetika:
Az APS-1 autosomalis, recesszív, monogénes, öröklődő betegség, amely a HLA antigénekhez nem társul. Ez is arra utal, hogy a többi autoimmun pathogenezisű kórképtől eltérő, önálló entitás. Az AIRE gene (Auto-Immune Regulator) a 21. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, 14 exonból áll és 13 kb nagyságú (5.ábra).
5. ábra helye
Ez a gén egy 545 aminosavból álló proteint, az AIRE fehérjét kódolja és kontrollálja a szövetspecifikus antigének expresszióját a thymusban, azaz meghatározza, mely antigénekkel szemben alakul ki immuntolerancia. Az AIRE gén és az általa termelt fehérje magas koncentrációjú a thymus epitheliális sejtjeiben, a dendritikus, ill. antigén-prezentáló sejtekben, alacsony koncentrációjú viszont a lépben, a perifériás mononuclearis sejtekben. Az AIRE gén mutációi, deléciói és inszerciói felelősek a betegség kialakulásáért [44, 45, 46]. Az első és máig legjelentősebb a 6. exonban található R257X mutáció, amelyet Finnországban a betegek 82%-ban mutattak ki. Az R139X mutációt Szardiniában, az Y85C-t Perzsiában élő zsidókban figyelték meg leggyakrabban. A fentebb bemutatott betegünk és szüleinek genetikai vizsgálata a 8. exon delécióját mutatta (6. ábra.).
6. ábra helye
A minor tünetek kialakulásáért az autoantigének elleni autoimmun mechanizmus a felelős (5. táblázat).
5. táblázat helye
Diagnózis:
A betegség laboratóriumi diagnosztikájában a jellegzetes ion és hormonális eltérések (hypocalcaemia, hyperphosphataemia, alacsony PTH szint) mutathatók ki. A betegek 11-68%-nak savójában lehet citotoxikus autoantitesteket detektálni, egy részükben pedig a mellékpajzsmirigy és kalcium szenzor elleni autoantitestek is jelen vannak [36, 42, 46]. A betegség gyanúja esetén az endokrinológiai, immunológiai vizsgálatok mellett genetikai tesztek is szükségesek, amelyek prognosztikus értékűek. Az APS-1 kezelése csak részben megoldott és sok nehézséget jelent. Alapját az esetek többségében a hormonpótlás képezi. A CC gyógyítása a T sejtek károsodása miatt nehéz feladat és sikeres esetben is nagy a recidíva veszélye. A ketokonazol kezelés az esetek egy részében sikeres, de gondot jelent, hogy gátolja a kortizol és a tesztoszteron produkcióját is, ezért ronthatja az egyébként is csökkent mellékvese funkciót. Törekedni kell a kiesett vagy csökkent hormonszintek pótlására. A tetaniás tünetek Ca és D vitamin derivátumok (calcitriol, kolekalciferol, dihidrotachisterol) adásával jelentősen csökkenthetők [44, 46]. Az autoimmun hepatitis kezelésében prednisolont és azatioprint használnak, de alkalmazásukat az immun-deficiens állapot jelentősen limitálja. Az immunstimuláns készítmények eddig nem állították vissza a károsodott immunválaszt. Az őssejtekkel végzett vizsgálatok – bár biztatóak - még egyelőre kísérleti stádiumban vannak.
APS-2
A korábban Schmidt szindrómának nevezett megbetegedést az Addison kór és az 1. típusú diabetes mellitus (IDDM)/vagy autoimmun pajzsmirigy betegség társulása jellemzi. A betegség leggyakoribb (100%-ban jelenlevő) tünete az Addison kór, az autoimmun thyreoiditis (vagy Basedow-Graves kór) az esetek 70%-ban, az IDDM pedig 52%-ban van jelen. A vezető első két betegség társulását más betegség is színezheti. A betegség nőkben 2-3-szor gyakrabban fordul elő [47]. A betegség a 30-40. életév között manifesztálódik. A klinikai tünetek az egyes társuló alapbetegségekével egyeznek meg.
Epidemiológia
A betegség prevalenciája függ attól, hogy mely betegségek társulását vizsgálták. Az IDDM-hoz az esetek 5,7%-ban társul autoimmun pathogenezisű thyreoidea megbetegedés, 0,5%-ban anaemia perniciosa, 0,1%-ban Addison kór. Ugyanakkor az Addisonos betegek 8-20%-ban IDDM is kimutatható volt. Az életkor előrehaladtával az APS-2 gyakorisága növekszik [22, 35, 37, 39].
Genetika
A betegség autoszomális, domináns öröklődésű, inkomplett penetranciával. Az utóbbi évek kutatásai egyértelművé tették, hogy a APS-1-től eltérően ebben a betegségben meghatározóak a HLA antigénjei, ill. a velük kapcsolatba lévő IR (“immune response”) gének. A HLA-DR3/HLA-DR4 haplotípusú egyénekben szignifikánsan gyakoribb ez a betegség (30). Bizonyos HLA haplotípusok (DR3 DQA1*0501 DQB1*0202 DRB1*0301 és a DR4 DQA1*0301 DQB1*0302 DRB1*0401) a betegség kialakulásának rizikóját jelentősen fokozzák, viszont mások HLA DR6 DQA1*DQB1*0503 DRB1*1401 pedig protektív hatásúak (10, 30). A HLA génekkel társult TNF (“tumor necrosis factor”) és a CTLA-4 (“cytotoxic T lymphocyte-4”) génekről kimutatták, hogy a betegségek kialakulásában és öröklődésében is fontosak [47, 48]. Az APS-1 és APS-2 közötti lényeges különbségeket a 6. táblázat foglalja össze.
6.táblázat helye
APS-3
Neufeld ezt a kórképet eredetileg úgy definiálta, mint a Hashimoto thyreoiditis, a Basedow-Graves kór, a Graves orbitopathia, pretibialis myxoedema és az alábbiak közül még egy autoimmun betegség társulását [43]:
- IDDM
- atrophiás gastritis
- anaemia perniciosa
- vitiligo
- alopecia
- myasthenia gravis
Kiderült azonban, hogy ez a betegség csoport lényegesen összetettebb, mivel a pajzsmirigy autoimmun betegségeihez (TAD=”thyroid associated disease”) 28%-ban más autoimmun betegség: Sjögren kór, coeliakia, myasthenia, SLE is társult. Azt a megfigyelést tették, hogy a TAD betegek több mint felében több autoimmun kórkép inkomplett formában van jelen. Mivel a TAD-ban szenvedő betegek a lakosság 7-8%-t teszik ki, ezért új csoportosítást végeztek, amelynek lényege, hogy a manifeszt és szubklinikus betegségeket is lehet klasszifikálni [35, 43, 48, 49, 50]. (7. táblázat).
7.táblázat helye
APS differenciáldiagnosztikája
Tekintettel arra, hogy az egyes APS formákban megfigyelt entitások társulásai eltérőek, ezért differenciáldiagnosztikai nehézségek merülhetnek fel. A kromoszomális megbetegedések közül a Turner szindróma okozhat diagnosztikus problémát, mivel ebben a betegségben autoimmun thyreoiditis (30%-ban) és más endokinopatiák is előfordulhatnak. A Kearns-Sayre szindrómában hypopara-thyreosis, primer hypogonadizmus, IDDM, hypopituitarismus egyaránt meg-figyelhető, azonban a kórkép előterében a myopathia áll. A Wolfram szindróma (diabetes mellitus, diabetes insipidus, optikus atrophia, idegi eredetű süketség) ritka kongenitális kórkép, amely már gyermekkorban kezdődik. Diagnosztikus gondot jelenthet felnőttekben a POEMS szindróma (plazmasejt abnormitás, organomegalia, endokrinopatiák, M protein jelenléte és bőr elváltozások). A plazmasejtek abnormitása, az M gradiens megjelenése segít a kórismézésben (50).
Diagnosztikus protokoll
A diagnosztikában meghatározó a klinikai kép, ill. a kórlefolyás. A laboratóriumi adatok azonban segítséget adnak a betegségek korai felismerésében. A következő tesztek elvégzése ajánlatos: TPO, Tg, TSH-R, GAD65, 17-hidroxiláz és 21-hidroxiláz elleni antitestek kimutatása. A kvantitativ immunelektroforezis M gradiens jelenlétét, ill. IgA hiányát mutathatja ki. A célszervek hormonjainak meghatározása, szintjének követése mindenképpen szükséges nemcsak a diagnózishoz, hanem a terápia helyességének monitorozásához is.
Terápia, gondozás
A kezelés alapját az immunrendszer kóros működésének befolyásolása és a károsodott funkciók javítása, a hormonhiány pótlása képez. A patomechanizmus alapján az autoantigenitás megszüntetésére kelle(ne) törekednünk. Ez probléma még csak részben megoldott. A hormonok bevitelével (pl. pajzsmirigy hormonjai, inzulin) gátoljuk a célszervek felületén a HLA-DR molekulát expresszióját és csökkentjük az autoimmun folyamatot. Ennek az u.n. izohormonális kezelésnek a lényege leginkább az autoimmun thyreoiditis kezelése során érthető meg. A TSH képes a HLA-DR molekulák expresszióját fokozni, ezért az idejében alkalmazott T4 és T3 kezelés a TSH szint csökkentése révén nemcsak a hormonok pótlását jelenti, hanem gátolja az autoimmun folyamatot is. A pajzsmirigy működését gátló készítmények nemcsak az euthyreoisis kialakulásában játszanak szerepet, hanem az autoantigének gátlása révén az autoimmun folyamatot is gátolják.. Az idejében elkezdett inzulin terápia szintén gátolja a béta sejtek HLA-DR expresszióját és fékezi a sejtek pusztulását. A hormonális pótló kezelések másik részére immunmoduláns hatása nem bizonyított (pl. a hypoparathyreosisban alkalmazott D vitamin fokozott bevitele). A fentiekből következik a betegek gondozásának és a prevenciónak a fontossága.
A betegek életkilátásai a megfelelő és egész élettartamra kiterjedő gondozással javulhatnak, ennek egyik fő eleme a beteg felvilágosítása betegségének természetéről és arról, hogy bizonyos stressz helyzetekben az alkalmazott gyógyszerelés módosítása elkerülhetetlen. A megfelelő hormonális kezelés mellett az addig infertilis nők gyermeket szülhetnek, a terhesség alatt és a szülést követően azonban fokozott ellenőrzés indokolt. A gondozás célja és egyben eredménye, hogy a betegek életkilátásai ne romoljanak, másrészt az életminőségük tegye lehetővé, hogy megfelelő munkakör választása után teljes értékű életet élhessenek (50).
Irodalomjegyzék:
[1] Roitt, I.M., Doniach,D., Cambell, P.N. és mtsai: autoantibodies in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet, 1956, 2, 820-824.
[2] Rose, N. R., Witebsky,E.: Studies in organ specificity. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts. J. Immunol. 1956, 76, 417-427.
[3] Adams, D.D., Purves, H.D.: Abnormal response in the assay of thyrotropin. Proc. Univ. Otago Med. School 1956, 32, 11-12.
[4 ] Kriss, J.P.:Inactivation of long-acting thyroid stimulator (LATS) by anti-kappa, anti-lambda antisera. Clin. Endocrionol. 1968, 28, 1440-1444.
[5] Witebsky, E., Rose, N.R., Terplan, K.és mtsai: Chronic thyroiditis in autoimmunization. JAMA 1957, 164, 1439-1447.
[6] Witebsky, E., Kite, J.H., Wick, G.: Spontaneous thyroiditis in the obese strain chickens. Demonstration of circulationg antibodies. J. Immunol. 1970, 103, 708-712.
[7] Wick, G., Kite, J.H., Witebsky, E. :Spontaneoud thyroiditis in the obese strain of chickens. The effect of thymectomy and thymoburesectomy on the development of the disease. J. Immunol. 1970, 104, 54-59.
[8] Kaczur, V., Vereb, Gy, Balázs,Cs és mtsai: Effect of anti-thyroid peroxidase (TPO) antibodies on TPO activity measured by chemiluminescence assay. Clin Chem, 1997, 43. 1392-1399.
[9] Kifor,O., McElduff, A., Leboff, M.S és mtsai: Activating antibodies th the calcium-sensing receptor in two patients with autoimmun hypoparathyreoidism. J Endocrinol Metab, 2004.89, 548-556.
[10] Ludgate, M.: The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and thyrotropin receptor. Autoimmunity, 1990,7, 201-205.
[11] Mayer, A., Ploix, C., Orgazzi, J és mtsai: Calcium-sensing receptor autoantibodies are relevant markers of aquired hypoparathyreoidism. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2004, 89, 4484-4488.
[12] Zhang, B., Sun, Ch., Qu, Y. és mtsai: Deficiency of mouse CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in xenogeneic pig thymus-grafted nude mice suffering from autoimmune diseases. Cellular & Molecular Immunology 2008, 5, 325-332.
[13] Wang, P.,W., Liu,R.T., Hank, S.H. és mtsai: Cytotoxic T lymphocyte- associated molecule-4 polymorphism and relapse of Graves’hyperthyroidism after antithyroid withdrawal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89,173. 169- 173.
[14] Fountoulakis, S., Vartolomantos, G., Kolaitis,N. és mtsai: HLA-DR expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed patients with different forms of autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2008, 11, 1-6.
[15] Grimm, M., Spiecker, M., Cartina, R. és mtasai: Inhibition of Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants. J. Biol. Chemistry 2002, 277, 26460-26467.
[16]. Adrian, L, Daniel, H. D, Lesage, S. és mtsai: Gene dosage-limiting role of aire in thymic expression, clonal deletion, and organ-specific autoimmunity. J. Exp. Med, 2004, 200, 1015-1026.
[17] Villiano, M.J.B., Huber, A.K., Greenberg, D.A. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J.Clin.Endocrinol. Metab. Doi:10, 1210, 2008-2193.
[18] Grimm, M., Spiecker, M., Cartina, R. és mtasai: Inhibition of Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants. J. Biol. Chemistry 2002, 277, 26460-26467.
[19] Fountoulakis, S., Vartolomantos, G., Kolaitis,N. és mtsai: HLA-DR expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed patients with different forms of autoimmune thyroid disease. Thyroid, 2008, 11, 1-6.
[20] Bednarczuk, T., Gopinath,B., Ploski, R. és mtsai: Susceptibility genes in Graves’ ophthalmopathy: searching for needle in a haystack? Clin. Endocrinol. 2007, 67, 3-19.
[21] Aust, G., Krohn,K., Morgenthaler, N.G.és mtsai: Graves’disease and Hashimoto’s thyroiditis in monozygotic twins: case study as well as trancriptomic and immunohistological analysis of thyroid tissue. Eur. J. Endocrinol. 2006, 154, 13-20.
[22] Betterle, C., Lazzaratto, F., Presotto, F.: Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin. Exp. Immunol. 2004, 137, 225-233.
[23] Eisenbarth, G.S., Jackson, R.A.: Immunogenetics of polyglandular failure and related disease. In: Farid N. R. Ed: HLA in Endocrine and Metabolic Disorders, Academic Press New York, 1984, 235-264.
[24] Elfström. P., Montgomery, S. M., Kampe, O és mtsai: Risk of primary adrenal insufficiency in patients with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92, 3595-8.
[25] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy. Internat. J. Immunogenetics, 2007.34, 23-25
[26] Ogren, M.P., Lombroso, P.J. : Epigenetics: behavioral influences on gene function, Part II: Molecular machanism. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2008, 48, 374-378.
[27] Esteller, M.: Epigenetics in cancer. N. Engl.J. Med. 2008, 13, 1148-1158.
[28]. Adrian, L, Daniel, H. D, Lesage, S. és mtsai: Gene dosage-limiting role of aire in thymic expression, clonal deletion, and organ-specific autoimmunity. J. Exp. Med, 2004, 200, 1015-1026.
[29] Klecha, A. J., Barreiro-Arcos, M.L., Frick, L. és mtsai: Immuno-endocrine interactions in autoimmune thyroid diseases. Neuroimmunomodulation 2008, 15, 68-75.
[30] Silverma, M.N., Sternberg, E.M.: Neuroendocrine.immune interactions in rheumatoid arthritis: mechanism of glucocorticoid resistance. Neuroimmuno-modulation 2008, 15, 19-28.
[31] Kadioglu, P., Acbay,O., Demir, G.és mtsai: The effect of prolactin and bromocriptine on human peripheral immune status. J. Endocrinol. Invest. 2001, 24, 147-151.
[32] Justina, M., Villano, M.D., Amanda, K. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, doi:10. 1210/jc. 2008-2193.
[33] Ahonen, P, Myllarniemi, S, Sipila I és mtsai: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J, 1990, 322, 1829-1836.
[34] Bensing, S, Fetissov, SO, Mulder J és mtsai: Pituitary autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type l. PNAS, 2007, 104, 949-954.
[35] Betterle, C, Zanchetta, K: Update on autoimmune polyendocrine syndrome (APS). Acta Biol. Med, 2003,74 9-33.
[36] Blizzard, R. M, Chee, D, Davis, W: The incidence of parathyroid and other antibodies in the sera of patients with idiopathic hypothyroidism. Clin. Exp.Immunol, 1966, 1, 119.
[37]. Dultz, G., Metheis,N., Dittmar, M. és mtsai: CTLA-4 CT60 polymorpism in thyroid and polyglandulars autoimmunity. Horm. Metab. Res. 2009, 41, 426-429.
[38] Wielosz, E., Majdan, M.M., Zychowska,I., és mtsai: Coexistence of five autoimmune diseases: diagnostic and therapeutic difficilties. Rheumatol. Int. 2008, 28, 919-923.
[39] Elfström. P., Montgomery, S. M., Kampe, O és mtsai: Risk of primary adrenal insufficiency in patients with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92, 3595-8.
[40] Gianani, R., Eisenbarth, G.S. Editorial: Autoimmunity to gastrointestinal endocrine cells in autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J. Endocrinol. Metab. 2003. 88, 1442-1444.
[41] Ballarini, A., Lee-Kirsch, M.A.: Genetic dissection of autoimmune polyendocrine syndrome type 2: common origin of a spectrum of phenotypes. Ann. NY. Acad. Sci. 2007, 111, 169-165.
[42] Alimohammadi, M., Björklund, P., Hallgren, A. és mtsai: Autoimmune polyendocrine syndrome Type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1018-1028.
[43] Neufeld, M, Maclaren, N, Blizzard, R: Autoimmune polyendocrine syndromes. Pediatr. Ann. 1980, 9, 154-162.
[44] Ströbel, P., Murumägi A. R, Klein, R és mtsai: Deficiency of the autoimmune regulator AIRE in thymomas is insufficient to elicit autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1). J. Pathol, 2007, 21, 563-571.
[45] Dittmar, M., Ide, M.,Wurm, M. és mtsai: Early onset of polyglandular failure is associated with HLA-DRB1*03. Eur.J. Endocrinol. 2008, 159, 55-60.
[46] Wolff, A.S., Erichsen, M.M., Meager, A és mtsai: Autoimmune poly-endocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J. Clin. Endocrinol.Metab. 2007, 92, 595-603.
[47] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility gene in patients with Graves' disease with and without ophthalmopathy. Internat. J. Immunogenetics, 2007, 34, 23-25.
[48] Villiano, M.J.B., Huber, A.K., Greenberg, D.A. és mtsai: Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J.Clin.Endocrinol. Metab. Doi:10, 1210, 2008, 2193-2199.
[49] Strickland, F. M., Richardson, B.C.: Epigenetics in human autoimmunity. Epigenetics in autoimmunity - DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond. Autoimmunity, 2008, 41, 278-286.
[50] Kahaly, G.J.: Polyglandular autoimmune syndromes. Eur. J. Endocrinol. 2009 DOI:10.1530/EJE-09-0044,1-30.
Táblázatok, ábrák jegyzéke és magyarázata
Táblázatok:
1. táblázat Az APS felosztása
2. táblázat Autoimmun betegség bizonyítékai
3. táblázat APS-1 fő összetevői
4. táblázat APS-1 fő tüneteinek immunológiai háttere
5. táblázat APS-1 minor tünetei és kialakulásáért felelős autoantigének elleni antitestek
6. táblázat APS-1 és APS-2 közötti legfontosabb különbségek
7. táblázat A pajzsmirgy autoimmun betegségeihez társult kórképek (TAD) felosztása
Ábrák:
1. ábra Az immunrendeszer központi idegrendszri szabályozásának fontosabb helyei
2. ábra Autoimmun thyreoiditis patomechanizmusának vázlata
3. ábra APS1-1-ben szenvedő beteg szájnyálkahártyáján a mucocutan candidiasis jelei
4. ábra APS-1-ben szenvedő beteg gingivájának fokozott pigmentációja és a fogzománc fejlődési rendellenességei
5. ábra APS-1 gén lokalizációja (piros vonal)
6. ábra AIRE gén 8. 13 bp deléciójának vizsgálata
1. molekulasúly marker,
2. APS-1 homozygota beteg (13 bp deléciója),
3. APS-1 beteg heterozygota apja,
4. APS-1 beteg heterozygota anyja,
5. egészséges kontroll
Táblázatok
• APS-I: Candidiasis, Hypoparathyreosis, Addison kór
• APS-II:Addison kór + Autoimmun pajzsmirigy betegség és/vagy I. típusú diabetes mellitus
• APS-III: Pajzsmirigy autoimmun betegség + a fentebb említett kórképek egyike
1. táblázat
• Direkt bizonyíték(ok): a betegség passzív átvitele vagy az autoantitestekkel, vagy autoreaktív T sejtekkel
• Indirekt bizonyíték: a betegség reprodukálása experimentális körülmények között
• Másodlagos bizonyíték(ok): lymphocytás infiltráció a célszervben, társulás más autoimmun betegséggel, korreláció a HLA antigénekkel, az immunreguláció kedvező terápiás hatása
2. táblázat
• Krónikus mucocutan candidiasis (5. év körül manifesztálódik )
• Krónikus hypoparathyreosis (paresthesia, Chvostek-Trousseau tünet, EMG jelek, száraz bőr, köröm deformitások)
• Addison kór (6 hónapos és 40. életév között, átlag 14.6 év) (hyperpigmentáció, hypoglycaemia, fogyás, adynamia, hypotonia, hasmenés, hányinger – coma )
3. táblázat
• Candidiasis: primer T sejtes immundeficiencia
• Hypoparathyreosis: Parathyreoidea elleni antitestek:Ca-szenzor elleni antitestek
• Addison kór: Adrenalis cortex elleni antitestek (ACA), 21-hidroxiláz elleni antitestek
4. táblázat
● Vitiligo
- melanocyta antigén
● Coeliakia
- reticulin, endomysium antigén
● Hypogonadismus
- szteroid termelő sejtek
- 17 hidroxiláz enzim antigén
- P450 scc antigén
● Autoimmun hepatitis
- L-K mikroszóma antigén
● 1 típusú diabetes mellitus
- ICA („islet cell antigen”)
- GAD (glutamindekarboxiláz enzim)
- IA2 antigén
● Autoimmun thyreoiditis
- TPO (pajzsmirigy peroxidáz enzim)
- Tg (Thyreoglobulin)
● Krónikus atrophiás gastritis
- parietalis sejtek
- H/K ATP-áz enzim
- intrinsik faktor
● Alopecia areata
- tirozin hidroxiláz
● Malabsorpció
- triptofán
5. táblázat
APS-1 APS-2
Gyermekkori kezdet Felnőttkori kezdet
AIRE gén mutáció kimutatható AIRE gén mutáció nincs
HLA-val nem társul HLA DR3/4- el társul
Immundeficiencia kimutatható Immundeficiencia nem bizonyított
Mucocutan Candidiasis Mucocutan Candidiasis nincs
6. táblázat
Autoimmun pajzsmirigy betegségek (TAD)
(Hashimoto thyreoiditis, Basedow-Graves kór, Graves orbitopathia
+
IDDM Autoimmun gastritis Vitiligo MCTD
Hirata betegség Anaemia perniciosa Alopecia areata RA
Hypophysitis IBD ITP SLE
Addison kór Autoimmun hepatitis Myasthenia gravis Sjögren kór
Hypoparathyreosis Primer biliaris cirrhosis Sclerosis multiplex Vasculitis
TAD-3/A TAD-3/B TAD-3/C TAD-3/D
(endokrin) (gastro-intestinalis) (haematológiai/bőr/
idegrendszeri ) (szisztémás-kollagén)
7. táblázat
Jó egészséget kívánok:
szeretném a tanácsát, útmutatását kérni. A történet dióhéjban: 28 éves vagyok, 2 éve szeretnék babát, eddig két terhességem volt, mindkettő vetéléssel végződött.(2008, 2009) A kivizsgálások során emelkedett lh, fsh és tesztoszteron szintet találtak Ekkor megnézettem az inzulin-cukor értékeket is (2 pontos terheléses), ahol a 2 órás inzulin 38 lett. Az endokrinológustól meforalt kaptam, 500mg 2x1 adagban. Cisztáim nincsenek, túlsúlyom sem, 165/53 voltam a diéta előtt, azóta 50kg vagyok, a diéta 180gr. Három hónap múlva a kontrollon csak a tesztoszteron mutatott javulást, 3,11ről 1,6ra ment le, az lh,fsh emelkedett maradt (9,illetve 11). Szedtem tovább a metet, majd októberben teherbe estem (2009), a progeszteron szint 140 volt ovu+10nál, kaptam utrogestant is, mégis elhalt a baba. Missed ab műtét volt, tavaly decemberben. Azóta sem esem teherbe, volt laparoszkópia-hiszteroszkópiám is, az is negatív, a tsh-mat is nézték, 2x, mindkétszer 1,44 volt, az antiTPO 16 (ref 34 alatt). Teljesen tanácstalan vagyok, merre tovább. A meddőségi intézetben hormonháborút indítanak a szervezetem ellen úgy, hogy nem tudom, mi romlott el, mit kellene megvizsgáltatni, kijavítani. Egészségesen élek, fogamzásgátlót szedtem ugyan, de csak másfél évig (triodena), a férjem is rendben van. Doktor úr mit tanácsol? Megkereshetem ez ügyben? Szeretném tudni, hol a hiba, és hogyan lehetne rendbe hozni. A mellékvese hormonokat még nem vizsgálták (csak dhea-s, illetve 17-oh prog-t néztek, a dhea-s 6, az 17ohp 30 volt.).
Segítségét előre is nagyon köszönöm!
Nagyon sajnálom a történteket.
Valóban nem egyértelmű az alkalmazott kezelés oka. Feltehetően az inzulin rezisztencia miatt kezdték el.
A panaszainak egyéb oka is lehet, ezért további immuno-endokrin vizsgálatot javaslok.
06-30-631-9309
Jó egészséget kívánok: Prof. Dr. Balázs Csaba
A lánygyermeke 22 éves. A problémája arcon,háton,mellkason lévő aknek, amihez hajhullás is társult. A vizsgálatokat elkezdtük. Sorrendben:bőrgyógyásza: továbbküldés,endokrinológia.
1. nőgyógyász.hasi uH. eredmény andex tájak dura eltérés nélkül: labor prolaktin 545,00 (40,00-530.0)PCOS kédrőjellel.
2. Endokrinológia: továbbküldés labor, hasi UH. labor:eredmény TPO 161,20 (0.00-60,00) TSH 1,463 (0,350-5,500) hasi UH negativ.továbbküldés: nyaki UH, labor. Eredmény: nyaki UH a pm lebenyek átlagos méretüek A mandibula szöglet alatt mko. látható néhány 20mm-es és kisebb, az SCM mentés több 12-15 mm-es menignus jellegü ovális nyirokcsomó. javaslat: háttérmen hormonális eltérés nemm igazolódótt fél év mulva TSH. javasolt Góckeresés.
4. fogászat-szájsebésézet. sine morbó
3. Füll-orr-gégészet. A nyirokcsomó miatt a mandula gócként szerepelhet: javaslat, nyaki nyirokcsomóból biopspzta, eredmény reaktiv nyirokcsomók. lymphocyta, immunoglstok, histiocíter jellegü sejt, konzervativ kezelés eredményesége hiányában három hónap mulva ismtételt mintavétel. A gégészet lépése.Mandulamütét. továbbküldés belosztályra.
4.Belosztály: labor, vissza-füll-orr-gégészet.eredmény: labor bét-2 globulinok 6,60 (2,20-5,70) megjegyzé akut,szubakut gyulladás, Gamma globulinok 11,50 (6,20-15,40) megjegyzés emelkedett béta-2 globulin?, emelkedett C? vérsüllyedés 36 (6-11)CRP 4,56 (0,00-3,00) albumin 59,70 (60,30,72,80) Alfa-1 globulin 2,70 (1,00-2,60) Továbbküldés vissza Füll-orr-gégészet-nőgyógyászat. LÁSSAL IMMUNOLÓGIA -
5. FÜLL-ORR-gégészet: a nyaki nyirokcsomó az arcon lezajló folyamat eredménye. javslat a belgyógyász által javasolt immunológia, ill. bőrgyógyászat.
6. Immunológia. Labor, nyaki UH , C13 kilégzési teszt. Nyaki UH Az alsó harmadban dosalisan egy 3 mm-es echoszgény göb a bal lebeny harmadában egy 14 mm-es isoechogén göb ban. MK. állkapocs söglet alatt reactiv jellggel megnagyobbodott lkl-ek, 21.7, 20,8 mm-esek. Labor:CRP 6,3 (0.0-5.0) csökkent CD4CD8 arány, tireogl.e.at. 259,9 (0.0-225,0), VVT 4,07 (4.20-5.40) TSH 0,930 (0.300-4.200) fT4 17,2 (12.0-22.0) CMV-IGG átesett, Epsteinene barr IgG átesett, mycoplasma IgG kétes pozitiv
Vélemény: csökkent CD4/CD8 arány hiv levéve:
Javaslat. izotopós pm vizsgálat eredmény negativ. Kilégzési teszt negativ.ismételt góckutatás, labor miatt kontroll.
8. Ismét szájsebészet. góc negativ , de javaslatra egy bölcsesség fog kimütve.
9. immunológia jelentkezés a laborért.
JavaslatImmunológiai vizsgálatok során immunhiány nem igazolódott, chemiliminescenia inkább fokozott védekezésre utál. Csökkent D4/CD8 arány miatt virusserológia (HIV) levéve. Legvalószinűbb góc a háttérben, javasolt ismételt góckutatás, fogászati szempontból panoráma röntgen. (ez először negativ, másodszor bizonytalan góc. emiatt a műtét megvolt.) aA Pm elleni At-k min. emelkedést mutatnak, ez nem alószínű a háttérben. A Pm hormonok euthyredoid, inkább a túlműködés felé mutató állapotot tükröznek. igy hórmonpótlás nem javasolható esetleg NSAID: Pm scan nem mutatott eltérést, We és CRP mérs. magasabb, nyaki UH reaktiv lgl-ek, ez is a góc szerepét erősítit meg. Az ANTSz során mycoplasma kétes poz. esetleg chr sinusitis okozva gócként szerepelhet.
Javaslat. Summamed napi 1 6 napig a bőrgyógyásza után. Vissza nem kell mennünk. diagnózis acne vulgaris, alopecia areata. obs. immunhiány
Bőrgyógyászat. Szóban a test anti test termel, nincs mit tenni akár ki is hullhat a haj, irásban felírták a Summamedet de nem 6 napig napi 1-et, hanem 6 napig napi 1-t, és 9 héten keresztül heti 1-et, további vizsgálatot nem javasoltak, panasz esetén contoll.
Diagnózis: acne vulgaris, telogén effluvium.
És most nem tudtuk, hogy akkor góckutatás amit az immunológián mondtak, vagy semmi teendő amit a bőrgyógyászaton mondtak.
Igy elkezdtük volna az ismételt góckutatás.
2,5 hónap után kaptunk irásban egy értesítést az immunológiáról, hogy keressük föl a szakrendelést.
Javasolták a medrolt, letroxot, káliumot, ha nem akarom hogy ki hulljon a gyermekem (22 éves ) haja. Kérdeztük mégis milyen leletek alapján, mert az utolsó vizsgálat után nem volt más vizsgálat. Akkor mégis pajzsmirigy a gond, kezelhető? immunbetegség? Mégsem góc, vagy a pm a góc, vagy a gyaki nyirokcsomó, vagy rosszak a laborok?
A válasz a doktornő megkérdezett egy pm szakembert, és nála volt két beteg akinek ez a táripa jó volt. Szerettem volna tudni, hogy akkor most mi a baj a gyerekkel és hogy akkor elmennénk akkor ehhez a szakorvoshoz. De ezt ő is fel tudja írni, és ne kelljen sokat várnunk, mert ki hullhat a haja.
Sajnos a vizsgálati eredmények utáni első kétfajta utmutatásmiatt, ill. hogy azóta nem volt vizsgálat és most felírt két diagnózist autoimmun betegség, thyreoditis subacuta és ugye a gyógyszer.
Ez alapján bizonytalan vagyok, hogy szedje e a gyermekem a gyógyszert, vagy szükséges lenne e esetleg ismételt vizsgálat, vagy a meglévő vizsgálati eredmények milyen diagnózist jelentenek, vagy alátámasztják e esetleg az említetett.
Nagyon kérem konkrét válaszát. És ha lehet akkor kivételesen sürgősen.
Korábban már kértem Öntől tanácsot, csak a konkrét kérdésemre nem kaptam meg.
Kérdésem: diagnózis, szedje e a gyógyszer, vagy ismételt vizsgálat ez esetben milyen irányba.
Tisztelettel és nagy bizalommal várom válaszát.
Nagyon köszönöm részletes levelét. Sajnálom, de konkrét választ nem tudok és nem is lehet adni. Amennyiben a leírt eredmények alapján ez lehetséges volna, akkor az orvoslás egyszerű számítógépes program volna. De nem az!
A leírtak alapján legalább ennyi kérdésem volna - nem Önhöz, hanem a vizsgálatokat végzőkhöz - , s ezen konzultációval bizonyára előbbre tudnák lépni.
A diagnózishoz (amelyet joggal hiányol) a vizsgálat (nem csak a laboratóriumi tesztek) kellenek.
Ezek alapján lehet oki kezelést javasolni.
Tisztelettel:
Ez a készítmény gyógynövényeket árusító üzletekben beszerezhető (remélem most is).
Jó egészséget kívánok:
2007 óta pajzsmirigy alultermeléssel kezelnek, L-Thyroxint szedek. Most 6 hetes kismama vagyok. Több válaszában is olvastam, hogy az anti-TPO magas szintje ártalmas lehet a magzatra. Milyen jellegű ártalmakra gondoljak? A szelénfogyasztáson kívül tudok-e valamit ellene tenni?
Válaszát előre is köszönöm,
tisztelettel: Gabi
Általánosságban tudok csak válaszolni, mivel a konkrét helyzetet nem ismerem.A terhesség alatt a csökkent pajzsmirigy működésének (hipotireózisnak) a veszélye lényegesen nagyobb, mint a nem terhesekének.A magzat saját pajzsmirigye a terhesség első három hónapjában fejlődik ki, addig az anya által termelt hormonra van utalva (ezért a terhesség első 3 hónapjában az anyai pajzsmirigyműködés fokozódása élettani folyamat,TSH alacsony!). A fokozott jódbevitel a terhesek számára (akik nem szenvednek pajzsmirigy betegségben!) alapvetően fontos, ugyanis a hormon képzéséhez erre az anyagra feltétlen szükség van. Ez a mennység egészségesekben 250-300 mikrogram naponta. Az autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedők anorganikus jódot nem fogyaszthatnak! Ennek oka az, hogy az autoimmun folyamat fellángolását válthatja ki.
A már korábban csökken pajzsmirigy működésű terhesekben a tiroxin dózisát feltétlen célszerű emelni a kiindulási érték 50%-val. A terhesek egy részének szelénhiánya is van, ezért ennek pótlására célszerű törekedni. A szülések után 2-4 hónap múlva az esetek 8-18%-ban autoimmun pajzsmirigygyulladás alakulhat ki.
Jó egészséget kívánok:
26 éves nő vagyok. Serdülőkorom óta problémáim vannak a menstruációmmal a súlyommal és szőrösödöm is. Volt alkalom amikor 2 hónapon át véreztem és volt alkalom amikor 8 hónapig nem. Amikor végre megértettem hogy ez nem természetes felkerestem egy nőgyógyászt aki azt mondta hogy ciszták vannak mindkét petefészkemen nehezen fogok teherbe esni ha majd egyszer szeretnék gyereket de ekkor még nem gondoltam gyerekre. Felírta a fogamzás gátlót és azt mondta ez majd beállítja a ciklusom.3 hónapig szedtem minden rendbe jött aztán a következő hónapban terhes lettem. Szülés után újra fogamzás gátlót szedtem másfél évig amikor abba hagytam ismét terhes lettem kb. fél év múlva (ez már tervezett volt). A második gyerek megszületése után is szedtem fogamzás gátlót 3 hónapig de súlyproblémáim miatt úgy gondoltam abbahagyom. A ciklusom ismét rendszertelen lett. Tavaly ősszel már elég problémássá vált a helyzet ezért felkerestem a nőgyógyászom aki ultrahang vizsgálat után megállapította hogy a petefészkeim tele vannak cisztákkkal és norcolutot írt fel. Én akkor jeleztem az orvosomnak hogy a nővéremnél PCOS-t és IR-t diagnosztizáltak nem lehetséges hogy nekem is az van. Azt mondta nem mivel én már szültem két gyereket. Beszedtem a gyógyszert helyreállt minden de most ismét zavar van. Súlyproblémáim vannak főleg a hasi részen, szőrösödöm rendszertelen a ciklusom pattanásos az arcom főleg az állam. Ön szerint valóban lehetséges hogy családon belül többen is ugyanabban a betegségben szenvedünk és az én lányaim is örökölhetik ezeket a betegségeket?? Milyen idős korban tudják biztosan diagnosztizálni?? A nagyobbik lányom 6 éves és aránytalanul nagy a hasa a bőrén már most pattanások jelentkeznek. Érdemes lenne őt is kivizsgáltatni??
Válaszát előre is köszönöm!
Tisztelettel:B. Margit
A PCOS valóban egy családban halmozottan is előfordulhat és más betegség: pl. oajzsmirigybetegés is társulhat hozzá. A legfontosabbakat leírom:
A PCOS jelentése policisztás (sokhólyagú) ovárium szindróma . Bár az elnevezés csupán a petefészek (ovarium) betegségére utal, mégis számos hormonális és anyagcsere eltérés is áll hátterében, melyek szerteágazó tüneteket produkálnak. A hormonrendszerben keletkező zavar jellemzően nem egyik pillanatról a másikra jelentkezik, a tünetek a legtöbbször hosszú időn át, folyamatosan alakulnak ki. Egyéntől függően előfordulhat az is, hogy nem az összes, csak egy-két tünet jelentkezik.
A PCOS tünetei:
• Rendszertelen vagy hiányzó peteérés és menzesz
• Meddőség
• Sok, apró ciszta a petefészekben
• Aknés, pattanásos bőr
• Emelkedett inzulinszint a vérben, inzulinrezisztencia vagy lappangó diabétesz
• Kifejezett férfias szőrzet az arcon hason, végtagokon („hirsutizmus”)
• Hajhullás, esetleg férfias jellegű kopaszodás
• Súlyproblémák, elhízás
Lényeges, hogy az egyes tényezők összefüggenek és ok-okozati viszonyban is vannak egymással. Ugyanis az elhízás nem csak a PCOS következménye, de egyben kiváltó oka is lehet. Az elhízás gyakran jár együtt a ”metabolikus szindrómának” nevezett kórképpel. A „metabolikus szindróma” jelei a magas koleszterin, megnövekedett vérzsír- és vércukorértékek, magas vérnyomás. Ez is mutatja, hogy a zsírszövet nem egyszerűen energiaraktár, hanem fontos endokrin szerv. Az utóbbi évek kutatásai felhívták figyelmünket arra is, hogy a PCOS-s betegek egy részében a rendelkezésre álló érzékeny ultrahang vizsgálat sem tud cisztát kimutatni. Ez is azt mutatja, hogy a ciszta csak egy kóros folyamat eredménye és nem okozója.
A PCOS gyakorisága
A betegség előfordulása gyakori, de a betegek számát csak becsülni lehet. A legújabb kutatások adatai szerint a nők 5-10 százaléka szenved ebben a betegségben. Az alábbiakban részletezett tünetek is azt mutatják, hogy a menstruációs zavarokkal és a meddőséggel küszködők jelentős hányadában lehet a PCOS-t kimutatni és a mi fontosabb gyógyítani. Egyéb férfias típusú un. „hyperandrogen” állapotok másodlagosan is okozhatnak PCOS-t. Fontos, hogy a betegség jelenlétére minél előbb gondoljunk, hogy idejében felismerésre kerüljön. A korai diagnózis és az időben elkezdett komplex kezelés (diétától a gyógyszerekig) hozhat eredményt.
Hol van a hiba?
A PCOS kialakulásában döntő szerepet játszanak az örökletes tényezők Hallom a figyelmes olvasó kérdését: „amennyiben örökletes ok van a háttérben, akkor miképpen lehetséges, hogy anyámnak nem volt ilyen betegsége nekem pedig igen?„Erre a válasz kettős: egyrészt korábban a betegséget nem vagy alig ismertük. A legfontosabb azonban az, hogy az örökletes háttér inkább a hajlamot jelenti és a környezeti tényezők a meghatározó fontosságúak ahová számos anyag: vegyszerek és mérgező anyagok, hormonszerű rovarirtó szerek, növényi hormonok (u.n. EDC anyagok, erről ezen a honlapon a fuzárium gomba kapcsán az elmúlt évben már írtam) sorolhatók. Az egyértelmű fogalmazás megköveteli, hogy sokféle anyaga lehetséges, sőt azok együttese lehet a felelős, de ma a tudomány nem ismer egyetlen „bűnös anyagot„. A PCOS kialakulása általában már a pubertás előtt megindul, létrejöttében számos bonyolult mechanizmus játszik szerepet, amelynek részletezésébe azért nem kezdek, mert attól tartok, hogy ez a megértést inkább gátolná, mint elősegítené. A lényeg leegyszerűsítve az, hogy hyperandrogén (férfias) típusú hormonális változások jönnek létre.
A hormonrendszerben keletkező zavar jellemzően nem egyik pillanatról a másikra jelentkezik, a tünetek a legtöbbször hosszú időn át (éveken), folyamatosan alakulnak ki. Egyéntől függően előfordulhat az is, hogy nem az összes, csak egy-két tünet jelentkezik.
Melyek a PCOS tünetei?
- Rendszertelen vagy hiányzó peteérés és menzesz
- Meddőség
- Sok, apró ciszta a petefészekben
- Aknés, pattanásos bőr
- Emelkedett inzulinszint a vérben, inzulinrezisztencia vagy lappangó diabétesz
- Férfias jellegű szőrzet az arcon és a testen (hirzutizmus)
- Hajhullás, esetleg férfias jellegű kopaszodás
- Súlyproblémák, elhízás
Fontos megjegyeznünk, hogy az elhízás nem csak a PCOS következménye, de egyben kiváltó oka is lehet. Az elhízás gyakran jár együtt a metabolikus szindrómának nevezett kórképpel. A metabolikus szindróma jelei a magas koleszterin, emelkedett vérzsír- és vércukorértékek. Mindezek együttese, különösen öröklött hajlam esetén nagy mértékben növeli a PCOS kialakulásának kockázatát.
Melyek a legfontosabb lépcsői a PCOS-nak?
• Genetikai, örökletes tényezők (családi adatok ismerete fontos!)
• Kifejezett inzulin rezisztencia- Ez azt jelenti, hogy az inzulin szint ugyan magas, de hatását nem tudja kifejteni. Ennek sokféle oka van, leggyakoribb a kóros elhízás. Ez egy ördögi kört eredményez. Minél magasabb az inzulin szint, annál nagyobb az étvágy és növekszik a testsúly, romlik a PCOS tünet együttes, majd a további szövődmények: magas vérnyomás, cukorbetegség is felléphet. A magas inzulin szint . csökkenti mind a szex-hormon kötő fehérje (SHBG), mind az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) kötő fehérje szintjét, aminek fokozott nemi hormon lesz a következménye. Ez utóbbi fokozza egyrészt a petefészek kóros működését, másrészt viszont szintén növeli a mellékvese „stressz hormon”(kortizol) metabolizmusát. Ez az összetett folyamatok kóros önerősítési köröket hoznak létre, s magyarázzák, hogy a PCOS súlyosbodását sokszor súlygyarapodás idézi elő.
• Megváltozik az agyalapi mirigy hormonjainak (LH, FSH, prolactin) termelődése
• A petefészek fokozott mértékben termel férfi nemi hormonokat
Diagnózis
A PCOS diagnózisa a Rotterdami kritériumok (2003) alapján történik. A diagnózis akkor állapítható meg, ha
két tünet jelen van a következő háromból:
a/ oligo- vagy anovuláció,
b. androgén túlsúly klinikai és/vagy laboratóriumi jelei,
c. ultrahanggal igazolt PCOS és
A beteg vizsgálata
A beteg kikérdezése és vizsgálata alapvető fontosságú (ne előzze meg a hormonális vizsgálatokat!)
Mit célszerű vizsgálni?
- Vizsgálni kell a hirsutismus súlyosságát
- A hajhullás, alopecia mértékét és jellegét
- Más agyalapi betegség (Cushing-kór) jeleit
- Meg kell határozni a testsúlyt, has körfogatot és vérnyomást.
- A hormonvizsgálatok egy részét (az „alapvizsgálatokat”) a ciklus (ha van) első napjaiban (2-4. nap között) kell végezni. Ilyenek LH, FSH, tesztoszteron, SHBG, prolaktin.
- Célszerű a szabad tesztoszteron mérése vagy a szabad tesztoszteron index kiszámítása
- Szükség van a teljes körű lipid vizsgálatra, a szénhidrát anyagcsere időszakos ellenőrzésére (HOMA-IR), azaz az inzulin rezisztencia meghatározására
- A pajzsmirigy diszfunkció kizárása céljából hormonális és immunológiai vizsgálatok célszerűek.
PCOS kezelése Rendkívül összetett feladat és gyakran eltérő, mivel a kiváltó okok is azok!
A kezels minden esetben endokrinológus feladata.
A kezelés elvi céljai:
- a hyperandrogen állapot csökkentése,
- a meddőség kezelése,
- a diabétesz, a kardiovaszkuláris betegségek
A fentebb vázolt önerősítési körök magyarázzák, hogy különböző módokon lehet a PCOS-t okilag kezelni. Ezek:
1. Az inzulin szint csökkentése (életmódi kezelés, inzulin-érzékenyítő gyógyszerek)
2. A nemi hormon hatások normalizálása
A kezelési mód megválasztását az elődleges cél is befolyásolja, ami legtöbbször a hyperandrogen bőrtünetek és/vagy társuló negatív vérzészavar és/vagy a meddőség kezelése. A hyperandrogen bőrtünetek kezelése általában csak részlegesen sikeres. Súlyos acnés állapotban, a kellően tájékoztatott beteg határozott igénye alapján – a lokális kezelés mellett – isotretinoin kezelés is indokolt.
Helyes, ha a beteg aktuális kezelését évekre elnyúló gondozás követi, melynek során az aktuális terápia mindig alkalmazkodik a nő változó élethelyzetéhez.
Tekintettel arra, hogy a PCOS progresszív betegségnek tekinthető, hosszú távú következményekkel, a kezelés nemcsak átmeneti javulást eredményezhet, hanem a progressziót megállítva, gyógyulást eredményezhet.
Kezelési formák:
- Életmódi kezelés (PCO diéta!!)
Az életmódi kezelés fontos része a kezelésnek, célja az inzulin érzékenység fokozása, ami a hyperandrogenaemiát és reproduktív potenciált egyaránt javítja, csakúgy, mint a metabolikus szindrómát és a cukorbetegség kockázatát. Ezt az átlagosnál egészségesebb táplálkozással és napi rendszerességgel végzett, legalább fél órás, közepes intenzitású aerob, többlet-testmozgással lehet elérni. A tanácsolt étrend legyen változatos, három egyenlő részre osztott, zöldségben, gyümölcsben gazdag, telített zsiradékokban szegény. Fontos a teljes kiőrlésű gabona arányának növelése, a megfelelő mennyiségű zsírszegény tej-, tejtermék, dióféle, növényi olaj és halétel fogyasztása. Testsúlycsökkentés 80 cm haskörfogat felett indokolt, 88 cm felett pedig feltétlenül szükséges. A kalóriabevitel 600 Kcal-val való csökkentése tanácsos. Az elsődleges cél 7-10% súlycsökkenés, majd annak megtartása. A súlyfelesleg mértékétől függően, amennyiben az elsődleges cél stabilan teljesíthető volt, további tartós fogyást kell megcélozni. Fogyasztó hatású gyógyszer is indokolt, ha a testtömeg index 30 feletti vagy, ha manifeszt metabolikus szindróma is társul, már 27 felett is. Fontos annak megértése, hogy az életmódi kezelés lényege az életmódban történő, jó irányú, tudatos változtatások következetes folytatása. A folyamat logikájából következik, hogy ez általában csak lépcsőzetes változtatások sorozata révén válik sikeressé és rendszerint a visszarendeződési tendenciák számos kudarcával terhelt. Ebben a folyamatban a páciens általában fontos támogatást igényel kezelőorvosától. Hasznos, ha a beteggel konkrét, leleteiben rögzített terápiás megállapodást kötünk. A PCOS-ben szenvedő nőbetegek életkorából következik, hogy egészség-tudatosságuk más, mint az idősebb korosztályé. Az orvos figyelje meg, hogy a beteg miként motiválható megfelelően. Lehet ugyanis, hogy adott esetben a kozmetikai, illetve fertilitási előnyök nagyobb mozgósító erővel bírnak, mint a cukorbetegség ,vagy szív-érrendszeri betegségek kockázatának csökkentése.
A PCO gyógyszeres kezelése meghaladja ennek a válasznak a kereteit és egyénileg kell megállapítani.
Jó egészséget kívánok:
Köszönöm a részletes választ. A cikkeit is olvasom és személy szerint hálás vagyok érte, hogy ebben a formában némi tudáshoz juttatja a hozzám hasonló beavatatlan keresőket is.
A válaszát is igyekeztem figyelmesen olvasni. Találtam benne ismerős dolgokat, a többi remélem elkerül.
Sajnos most nem vagyok jó formában, mert ha nem eszem, azért szédülök, ha eszem, meg azért. Korábban is kerültem már hasonló állapotba, bár akkor még nem nyilvánult meg ennyire egyértelműen, hogy ez az evéshez köthető, de a mozgás és egy vitamin-komplex+homeopátiás szer kombináció segíteni szokott. Így ért a megvilágosodás, hogy most nem a szokásos kiegészítőt eszem/iszom, a különbség pedig az, hogy hiányzik a króm.
Nekem csak egy terheléses vércukor eredményem van: 5,7/8,2/6,6/6,0/4,9. Azt mondják, ez jó. Én meg várom a vérzésemet, mert akkor aztán rosszra fordul minden (fázom, megdagad a pajzsmirigyem, ingerült és kimerült vagyok), hogy azután ismét legyen kb. két jó hete annak a különben életvidám embernek, aki én vagyok. De én hiszem, hogy ezen változtathatok, mert elmúltak a mellfájdalmaim, általában tudok aludni, tisztább a bőröm és noha erősen és hosszan vérzek, legalább a görcsök elkerülnek. Csak nem tudom, mitől? Az étrend változtatás, a vitaminok, a homeopátiás szerek, a progeszteron-krém vagy az eltökéltség segített? Fel szeretném keresni személyesen, hogy segítsen nekem rendet tenni.
Elolvasva az arzénes cikkét, bűnügyi jellegű kérdésem is lenne:
Lehet sütivel (gyorsan felszívódó szénhidráttal) öngyilkosságot elkövetni?
Komolytalannak tűnhet, remélem nem haragszik meg érte, de a hozzáállás általában az, hogy a cukor csak annak okoz problémát, akinek nincs szerencséje. És ha nekem nincs semmi bajom, akkor a gyerekem is annyi édességet ehet, amennyi csak belé fér. Majd gyakrabban mos fogat. Azért ennyire nem egyszerű?
Köszönettel, Parvati
(remélem az istennő elnéző lesz, hogy jogosulatlanul használom a nevét)
1. Panaszai részletesebb immuno-endokrin kivizsgálást tennének szükségessé.
2. "Lehet-e gyorsan felszívódó szénhidráttal öngyilkosságot elkövetni" kérdése meglelehősen bizarr. Válaszom az, hogy közvetlenül nem, de közvetve a testsúly növelésével, a cukorbetegség kiváltásával igen. A cukor - főleg olyan mennyiségben ahogyan fogyasztják -természetellenes , ezért semmiképpne sem tekinthető ártalmatlannak.
Jó egészséget kívánok: