Prof. Dr. Balázs Csaba

Tisztelt Szilvia!

Az Ön betegsége sok diagnosztikus és terápiás nehézséget okoz. Ezért írtam erről sokat itthon és a nemzetközi irodalomban egyaránt. 2007-ben a VII.Európai Endokrin Kongresszuson külön referálóban foglaltam össze a lényeget és jövő hónapban szintén ezt fogom a továbbképzésen elmondani.
A jobb megértés kedvéért közleményemet mellékelem.
ENDOKRIN ORBITOPATHIA

Balázs Csaba
Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászat,
Budapest
Összefoglalás
Az endokrin orbitopathia a Basedow-Graves kór leggyakoribb extrathyreoideális mani-fesztációja. Az epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a súlyos, infiltratív orbitopathia a Basedow-Graves kóros betegek 3-5 %-ban alakul ki, de még a betegség enyhébb formái is károsíthatják a betegek látását és életminőségét. A betegség kiváltásáért felelő autoimmun mechanizmus napjainkig sem teljesen ismert, azt azonban tudjuk, hogy a retrobulbaris szemizmok és fibroblastok elleni, illetve ezen szövetek felületén expresszálódó TSH receptor elleni antitestek játszanak döntő szerepet a betegség kialakulásában. Az autoimmun folyamat következtében proinflammatórikus cytokinek és hidrofil tulajdonságú glükóz-aminoglikán halmazódnak fel a retrobulbáris régióban, amelynek hatására a szemizmok és a szövetek duzzanata következtében gyulladásos jelek és proptosis jön létre. Az orbitopathia kezelése gyógyszeres és műtéti úton lehetséges. A gyógyszeres kezelés alapját a szisztémás szteroid és a retrobulbaris irradiációs terápia képezi, akár egyedül vagy kombinált formában. A legújabb klinikai tanulmányok azt mutatták, hogy a szteroid kezelés nagy dózisú intravénás formája hatékonyabb, mint az orális alkalmazás. A retrobulbaris irradiáció hasonló ered-ményességgel használható, mint a szteroid kezelés és a mellékhatások is elkerülhetők. A szomatosztatin analógokkal szerzett tapasztalatok elmaradtak az előzetes vizsgálatok alapján várt hatástól. A nagy dózisú immunglobulin és a pentoxifíllin terápia eredményei kedvezőek, de eddig még nem áll rendelkezésünkre elegendő tapasztalat. Az orbitopathia kialakulásában mind a nem elkerülhető (genetikai), mind a külső rizikó faktorok (dohányzás, jódexpozició, cytokin kezelés, radiojód terápia) fontosak. A dohányzás elhagyása az első lépés a betegség megelőzésében. A pentoxifillinről bebizonyosodott, hogy hatékony gyógyszer az orbitopathia kezelésében és megelőzésében, főleg azokban a betegekben akik nem hajlandók lemondani a dohányzásról.
Kulcsszavak: endokrin orbitopathia, autoimmunitás, genetikai tényezők, exogén tényezők
Summary

Graves’ orbitopathy or thyroid associated orbitopathy is the most frequent extrathyreoidal manifestation of Graves’ disease with autoimmun mechanism which is still incompletly understood. The epidemiologic data provided evidence that sever, infiltrative orbitopathy is in 3-5% of patients, the quality of life is impaired even in individuals with mild form of this disease. The anti-TSH receptor and anti-eye muscle autoantibodies have been proved to be involved into pathomechanism of orbitopathy. The accumulation of glucose-aminoglycan and proinflammatory cytokines in retroorbital fibroblasts are responsible for enlargement of eye muscle and the retroorbital tissues resulting in inflammation of periorbital tissues and proptosis. Management of orbitopathy can be either medical and surgical. The medical therapy relies on the use of high dose systemic glucocorticoids or retroorbital irradiation, either alone or in combination. Recent randomized clinical trials have confirmed that glucocorticoids are more effective in intravenous than oral use. Retroorbital radiotherapy is an effective and safe therapy for orbitopathy and the side effects are avoidable. Somatostatin analogs are not so effective as it has been waited in previous studies. The high dose intravenous immunoglobulins and pentoxifylline therapy are favorable, however, prospective randomized trials have been not yet made. The manifestation of orbitopathy includes both unavoidable (genetic backgroung) and avoidable (smoking, cytokine therapy, iodine exposure, radioiodine therapy) risk factors. The cigarette smoking must be given up for all patients with Graves’disease. Pentoxifylline therapy is advisable for all patients with Graves’ patients, especially for those who have genetic susceptibility to autoimmune disorders and not able to give up cigarette smoking.
Key words: thyroid associated orbitopathy, Graves’ orbitopathy, autoimmunity, genetic factor, exogenic factors

Rövíditések:

CTL4 = Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4
FT3 = szabad trijódtironin
FT4 = szabad tiroxin
GAG = glükózaminoglikán
Gy = Gray
IL-1, = interleukin-1
IL-1RA = IL-1 receptor receptor antagonista
IL-6 = interleukin-6
IFN = interferon 
PPAR = peroxiszóma proliferátor aktiváló receptor- 
PPAR = peroxiszóma proliferátor aktiváló receptor-
TAO = Thyroid Associated Orbitopathy
Th-1 = T helper 1 lymphocyta
Th-2 = T helper 2 lymphocyta
Tg elleni antitestek = thyreoglobulin elleni antitestek
TNF = tumor necrosis factor 
TPO elleni antitestek = Thyreoidea peroxidáz enzim elleni antitestek
TSH = Thyreotrop hormon
TSH-R elleni antitestek = Thyreotrop hormon receptor elleni antitestek



A Basedow-Graves kór (BG kór) autoimmun pathogenezisű endocrinopathia, melynek színes klinikai tüneteit az alábbi entitások eltérő társulásai hozzák létre: strúma, hyperthyreosis, orbitopathia, pretibialis myxoedema. Jóllehet az orbitopathia önálló kórképet alkot, mégis leggyakrabban a pajzsmirigy autoimmun betegségeihez társul, ezért napjainkban a nemzetközi irodalomban az „endokrin ophthalmopathia” helyett a pajzsmirigy betegséghez társult orbitopathia (Thyroid Associated Orbitopathy) (TAO) megnevezés terjedt el (4, 10, 15, 16). Korábban az orbitopathiát a BG kór rettegett, nem ismert pathomechanizmusú, nehezen gyógyítható extrathyreoideális manifesztációjának tartották. Az elmúlt évtized kutatásainak köszönhetően lényegesen többet tudunk a betegség kialakulásának mechanizmusáról, jobbak a betegek gyógyulási esélyei és előtérbe kerülhetett a megelőzés kérdése is (7, 8, 52).
Epidemiológia, klinikai tünetek:
A TAO a BG kóros betegek közel 50%-ában szubklinikus formában mutatható ki. A betegség incidenciája 13.9/100 000/év (nőkben 16/100 000/év, férfiakban 2,8 /100 000/év). A klinikai tünetek (conjuctivitis, periorbitalis oedema, proptosis, látászavar, kettőslátás) az esetek 20%-ban a hyperthyreosis előtt, 30%-ában pedig a kezelést követően euthyreosisos állapotban lépnek fel . A betegség megjelenése két eltérő életkorban gyakoribb (nőkben 40-44 és 60-64, férfiakban 45-49 és 65-69 év között). A betegek 3-5%-ban súlyos infiltrativ orbitopathia alakul ki, amely látászavarhoz, vaksághoz vezethet. Az esetek jelentős részében nem csak kozmetikai problémát okoz, hanem az életminőség romlását eredményezheti, ha a beteg nem kap időben szakellátást (8, 9, 14, 23, 51). A TAO társulhat más autoimmun betegséghez is (pl. myasthenia gravis, autoimmun thyreoiditis, diabetes mellitus) (7, 18, 23, 42, 51). A klinikai tünetek egyes betegekben és a betegség különböző stádiumaiban eltérőek lehetnek. Kezdetben dominálóak a gyulladásos jelek: fényérzékenység, fokozott könnyezés, fejfájás, idegentest-érzés, később egyre több objektív tünet lép fel: periorbitális oedema, conjunctivitis, látászavar, homályos, majd kettőslátás. Feltűnő lehet a proptosis, következményes palpebra retrakció („lagophthalmus”), szem-konvergencia hiánya, cornea károsodása. Ebben az első szakaszban dominálóak a gyulladásos tünetek (u.n. „nedves szem”) (l/a. ábra), később a gyulladásos tüneteket degeneratív, fibrotikus szimptómák váltják fel ( 1/b ábra). A betegségre jellemző klinikai tüneteket csoportosították és súlyosságuk szerint osztályozták. Ezek az u.n. ATA (American Thyroid Association) kritériumok lehetővé tették, hogy az adott időpontban a szem státuszát meghatározzuk (1.táblázat) (36, 41, 42, 43). A beosztás a gyakorlatban nehézkesnek bizonyult, ezért az aktivitás megítélésre más értékelési skálát is javasoltak (CAS = „clinical activity score”) (2. táblázat) (23, 36, 41). A stádium beosztásoknak előnye az, hogy alkalmasak az adott állapot rögzítése mellett az alkalmazott kezelések hatékonyságának megítélésére is. A jellegzetes tünetek ellenére a betegség felismerése nem történik meg idejében, gyakran ismeretlen eredetű conjunctivitis, allergiás szembetegség miatt kezelik a pácienst. A minél korábbi diagnózis azonban alapvető fontosságú a betegség kimenetele szempontjából, ugyanis a betegség aktivitása és súlyossága eltérő. A gyógyulási esélyek akkor jók, ha még az aktív stádiumban kezdjük el a kezelést, mert később már csak súlyos hegesedést regisztrálhatunk, amely konzervatív terápiával nem gyógyítható ( 8, 12, 14, 36, 43 52).
Pathomechanizmus, tünetek
Az autoimmun folyamat célpontja napjainkban sem teljesen tisztázott. Több autoantigénről mutatták ki, hogy szerepük lehet a betegség kialakulásában (1.táblázat). Korábban feltételezték, hogy a thyreoglobulin elleni antitestek felelősek a betegségért, ezt azonban nem tudták bizonyítani. (12, 14). Néhány évvel ezelőtt sikerült a betegek szérumában külső szemizmok elleni antitesteket hisztológiai módszerekkel kimutatni. Kezdetben úgy gondolták, hogy ezek az antitestek csak IgG típusúak lehetnek, később detektáltuk az IgA osztályba tartozó antitesteket a szemizmok felületén (2/a és 2/b ábra) (35). A szemizmok elleni antitestek közvetlen citotoxikus hatásuk nem igazolt, valószínűleg a celluláris faktorokkal (sejt-közvetített celluláris citotoxikus hatás) együtt váltják ki a gyulladásos folyamatot (7, 35). Az autoantitestek egy része a retrobulbaris fibroblastokhoz, illetve azok felületén expresszálódó TSH receptorhoz kötődnek és glükózaminoglikán (GAG) termelődést váltanak ki (2, 5, 25, 44). A GAG képződésében meghatározó szerepük van a Th-1 citokineknek (TNF, IL-1, interferon ), amelyek a szemizmok felszínén MHC II. és GAG molekulákat expresszálnak (5, 13, 14, 23, 32). A GAG jelentős hidrofil tulajdonsága révén a retrobulbaris szövetek duzzanatát váltja ki, a bulbusokat a gyulladásos szövetmassza előre nyomja (proptosis) (exophthalmus), homályos látást, kettőslátást, cornea fekélyt, súlyos esetben a látóideg károsodása miatt vakságot okozhat. A gyulladásos folyamat progrediálása esetén a Th-2 citokinek jelennek meg és ez magyarázza, hogy fokozatosan hegesedés alakul ki (6, 12, 13, 14, 32, 42, 44). A retrobulbáris fibroblastok egy része a citokinek hatására adipocytává differenciálódik. Az adipogenesist és a TSH-R fokozott expresszióját váltják ki a PPAR és PPAR aktivátorok, ill. a fenofibrát készítmények. Ezzel a klinikai megfigyeléssel és kísérleti adattal hozható összefüggésbe, hogy tiazolidindion típusú antidiabetikumok (pioglitazon) rontják a betegek szemtüneteit, ezért alkalmazásuk kontraindikált (38, 45,). A betegség kialakulásában genetikai és környezeti tényezők egyaránt jelentősek. Az egypetéjű ikrekben tett megfigyelések azt mutatták, hogy a BG kór előfordulása monozigótákban 40-50%-os (9, 18, 46). A genetikai háttér szerepére utal, hogy a HLA A1, B8, DR3 pozitív egyének jelentékeny mértékben érzékenyek a betegségre, továbbá ezt a haplotípust hordozókban a betegség lefolyása súlyosabb (18, 46). Mivel a TSH-R-ról bebizonyosodott, hogy jelentékeny mennyiségben expresszálódik a külső szemizmok és a fibroblastok felületén, ezért vizsgálták a TSH-R gén lehetséges mutációit. A nemzetközi együttműködésben végzett vizsgálatokban a TSH-R génben nem tudtunk olyan mutációt kimutatni, amely felelős a betegség iránti jelentős fogékonyságért (24). A CTLA4 molekula genetikai polimorfizmusának vizsgálata azt mutatta, hogy egyes izoformok gyakoribbak BG kórban, ill. TAO-ban szenvedőkben. A CTLA4 1. exon A/G és az l. intron C/T alléljei gyakran társulnak súlyos TAO-val (8, 14, 48). Miután a hisztokompatibilitási génekben és TSH-R génszekvenciákban megfigyelt változások csak részben magyarázták a betegség iránti fogékonyság növekedését, ezért elkezdték kutatni az u.n. epigenetikai faktorokat és környezeti tényezőket. Epigenetikai faktoroknak nevezzük azon mechanizmusok összességét, amelyek nem kódoltak a DNS szekvenciáiban. A DNS-t és a hisztonokat magukba záró nukleoszómák a kromatin állományban koncentrálódnak, ezek a kromatin struktúrák lehetnek aktív („felkapcsolt”) és inaktív („lekapcsolt”) állapotban. A DNS-t metiláló és a hiszton proteineket módosító enzimek felelősek azért, hogy a betegségre fogékony gének expresszálódnak-e, az epigenetikai kontroll megváltozása (kóros DNS metiláció) pedig az autoimmun folyamatok kialakulásáért felelős (17, 18, 23, 39). Mi a jelentősége a klinikus számára a genetikai kutatásoknak? Mivel napjainkig sem sikerült a TAO génjét megtalálni, a genetikai háttér azonban egyértelmű, a betegség klinikai tünetei a genetikai hajlammal rendelkezőkben nem csak gyakoribbak, de súlyosabb lefolyásúak is, ezért a családi anamnézis alapvető fontosságú. Az örökletes tényezők mellett egyre több környezeti faktorról bizonyosodik be, hogy szerepe lehet a TAO kialakulásában. A dohányzók között lényegesen gyakoribb a TAO manifesztációja, főleg azokban a betegekben, akiknek a családjában valamelyik autoimmun betegség előfordult (3, 7, 16, 43, 51, 52). Jóllehet a dohányfüst hatását az immunrendszerre és a pajzsmirigyműködésre számos kutató vizsgálta, napjainkig nem sikerült a betegség kialakulásáért felelős ágenst azonosítani. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy a dohányfüst kifejezett hipoxiát eredményez, amelyről tudott, hogy a szabadgyökök képződésében és ennek révén a TAO kialakulásában is szerepe lehet. Lényegesnek látszik az a tény, hogy azokban a dohányzókban alakul ki a betegség, akiknek a keringésében az IL-1 receptor antagonista (IL-1RA) szintje alacsonyabb (2, 13, 14, 16, 30, 34, 42). A pajzsmirigy radiojód kezelése után gyakrabban figyelték meg a TAO kialakulását. Ezt a jelenséget elsődlegesen az izotóp kezelés után kiáramló nagymennyiségű autoantigén immunogén hatásával magyarázzák (10, 11, 22, 40). Az autoimmun folyamatok fellángolását figyelték meg biológiai kezelések (interferon) és jódtartalmú készitmények (amiodaron) alkalmazása után is (7, 20).
Diagnózis
A betegség felismerésében alapvető fontosságú a részletes anamnézis. Amennyiben a kórelőzményben pajzsmirigy autoimmun betegség szerepel (BG kór), akkor lényegesen könnyebben juthatunk el a betegség időbeni felismeréséhez. A laboratóriumi vizsgálatok közül a TSH, FT3, FT4 meghatározása szükséges, de nem elegendő. Ezek ugyanis a beteg aktuális hormonális állapotáról adnak információt, de a kórisméről nem. A TSH-R elleni, a Tg – TPO elleni antitestek a pajzsmirigy autoimmun betegségéről árulkodnak. A TSH-R elleni stimuláló antitestek mellett az u.n. blokkoló antitesteknek is diagnosztikus jelentőségük van (12, 44, 49, 51, 52). A szemizom elleni IgG és IgA típusú antitestek kimutatása segít a kórismézésben (35). A GAG, a TNF, a keringésben lévő TNF receptor, IL-6, a sIL-6R szintek emelkedése a szérumban az autoimmun mechanizmus aktivitást jelzi. Ezt bizonyítják azok a közlemények, amelyekben a sikeres kezelés hatására a citokinek és receptoraik szintjének csökkenését mutatták ki (2, 4, 34). A képalkotó eljárások egész tárháza áll már rendelkezésünkre, amelyek további segítséget nyújtanak az elkülönítő diagnózisban. Főként egyoldali TAO esetében a retrobulbaris tumor kizárása lehetséges ezekkel az eljárásokkal, de az esetek egy részében a gyulladásos tünetek aktivitásáról is értékes információt kaphatunk. Az ultrahang vizsgálat ezen a területen is tért hódított. A színkódolt ultrahang vizsgálattal a megnagyobbodott külső szemizmokról, a fokozott véráramlás mértékéről kaphatunk adatokat. Kiderült, hogy a véráramlás mértéke és a gyulladásos folyamat intenzitása között szoros kölcsönhatás van (1, 37, 47, 53). A CT és az MR gyakran nélkülözhetetlen vizsgálati eljárás, mert pontos képet ad a külső szemizmokról, a retrobulbaris tér méretéről és az esetek egy részében a gyulladásos folyamatról („ T2 relaxációs idő”) (3. ábra)(6, 14, 16, 19, 21, 22,44). Az utóbbi években az octreotid és a gallium scintigráfia van elterjedőben. Jelentőségük az, hogy nemcsak a gyulladásos folyamat mértékéről adnak információt, hanem a terápia eredményességéről is. Szélesebb körű elterjedésüket a módszer viszonylagos drágasága akadályozza.(28, 52).
Kezelés
A súlyos TAO kezelése napjainkban is nehéz feladat. Erre a kórképre különösen vonatkozik, hogy csak a korai („aktív”,”nedves szem”) stádiumban lehet sikeres a konzervatív kezelés. A gyógyszeres kezelés célja az autoimmun folyamat gátlása, a citokinek képződésének csökkentése. Ezt többféle kezelési móddal érhetjük el. A legtöbb tapasztalatot a szteroid kezelésről szereztünk (6, 8, 33, 43, 52, 54). A korábban alkalmazott helyi szteroid terápia (subconjuctivalis és periocularis triamcinolon ) kevésbé volt eredményes, mint a szisztémás forma. (6, 8, 15). Kezdetben a nagy dózisú orális terápia terjedt el, amely 100 mg/nap prednizolont jelentett 5-6 hónapon át fokozatos dózisredukcióval. A kezelés sok mellék-hatással járt: Cushing szindróma (85%), glükóz intolerancia (20%), gastritis (10%), hipertónia (5%), depresszió (5%), ráadásul a szteroid elhagyása után a betegség az esetek 35-50%-ban kiújult (8, 14, 43). Ezért az utóbbi években a nagy dózisú intravénás metilprednizolon kezelés terjedt el. Ezt az u.n. pulzatív kezelést hasonlították össze az orális kezeléssel. A közel 800 betegben tett megfigyelés azt mutatta, hogy a metilprednisolon ciklikus adásával (15 mg/kg 4 alkalommal, majd 7,5 mg/kg 4 alkalommal megismétlése, két hetes periódusokban), az eredmények lényegesen jobbak és a mellékhatások ritkábbak (pl. a Cushing szindróma 12%, hepatitis 1%). A megfelelő időben elkezdett kezelés eredményessége megközelítette a 90%-t. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy a kezelés nagy körültekintést, óvatosságot, gyakran a tapasztalaton és laboratóriumi adatokon alapuló egyéni dozírozást igényel (8, 33, 34, 43, 54). A szteroid kezelés eredménytelensége és mellékhatásai indították a kutatókat a retrobulbaris irradiációs módszer kidolgozására. Ennek elve az, hogy az alkalmazott besugárzással a radioszenzitív autoreaktív lymphocyták elpusztulnak. A korszerű lineáris akcelerátorral végzett kezelések eredményesnek bizonyultak több tanulmány szerint (8, 26, 54). A kezelések során másodnaponta 2 Gy-t alkalmaznak, a teljes dózis nem lépi túl a 20 Gy-t, ugyanis a nagyobb dózis nem adott jobb eredményt (26, 54). Az utóbbi időben vetődött fel, hogy ennek a gyógyítási formának több szövődménye lehet, ezért csak bizonyos esetekben alkalmazható (4. táblázat). A legfőbb gondot a TAO-val társult diabéteses retinopathia képezi, amely esetben ez a terápiás eljárás kontraindikált. Több szerző jobb eredményt ért el a gyógyszeres kezelés és az irradiáció kombinálásával (54). Korábban a somatostatin (SS) analógokkal történő kezeléshez fűztek nagy reményeket, melynek elve az volt, hogy a SS receptorok (SSR) mind a szemizmok felületén, mind az aktivált lymphocytákban kimutat-hatók (u.n.„Octreoscan” segítségével) és a kapott eredmény arányos a klinikai tünetek aktivitásával. Eddig közel 100 TAO-ban szenvedő beteget kezeltek SS analóggal LAR (”long acting release”). A kezelési módok eltérőek voltak, a leggyakrabban 4 hetente 30 mg SS-LAR –t adtak 16 héten át. A kezdeti eredményekről szóló közlések után több olyan tanulmány is megjelent, amely megkérdőjelezte a kezelés hatékonyságát (8, 28, 52). A nagy dózisú immunglobulin (400 mg/kg/nap) alkalmazásáról is jó eredményeket közöltek. Az immunglobulin hatása abban lehet, hogy megköti az autoantitesteket (a TSH-R elleni antitesteket is), azonban alkalmazását egyelőre anyagi okok késleltetik (8, 27). A TNF pathogenetikai jelentősége miatt vetődött fel olyan, viszonylag olcsó készítmények alkalmazása, amelyek gátolják ennek a citokinnek a képződését. A pentoxifillinről (Ptx-ről) kimutatták, hogy a TNF mennyiségét és a GAG képződését egyaránt csökkenti és hatására mind a gyulladásos tünetek, mind a proptosis javult ( 2, 4, 5, 8, 19.). A jövő gyógyszere egyrészt a biológiai terápiában, a TNF megkötését eredményező szolubilis receptorban (etanercept) kereshető, amellyel már az első próbálkozások is kecsegtetőek voltak (14, 43, 52). A PPAR agonisták (glitazon származékok) fokozzák az adipocyták képződését, a PPAR antagonisták viszont gátolják a szemtünetek kialakulását, ennek bizonyítása azonban még további széleskörű klinikai kutatást igényel (38, 45, 49). Az eddigi tanulmányok azt mutatták, hogy a TAO immunmoduláns kezelése során mindig törekedjünk a lehetőség szerinti euthyreosis elérésére, lehetőleg thyreosztatikus kezeléssel (6, 8, 43, 52). Korábban a TAO-ban műtétet, a pajzsmirigyszövet közel teljes eltávolítását végezték abból a meggondolásból kiindulva, hogy a thyreoidea állományának jelentős megkisebbítésével kevesebb lesz a TSH-R-ok száma és csökken a TSH-R elleni antitestek titere. A kezdeti biztató eredmények után azonban a strumectomia kedvező hatását több tanulmány is meg-kérdőjelezte. A vita napjainkig sem dőlt el, mert a nagy strúma műtéti eltávolítása továbbra is indokolt és hatásos lehet TAO-ban (6, 7, 50). A súlyos és progresszív TAO-ban napjainkban is alkalmazzák az orbita decompressziós műtéteit (egy vagy két orbitafal eltávolításával). A műtét az alapfolyamatokra nem hat, elsődlegesen a szemizmok és a látóideg tartós vagy végleges károsodását hivatott megakadályozni. Az orbita dekomp-ressziója csak abban az esetben lehet az első kezelési mód, ha a konzervatív terápia hatására az optikus neuropathia nem javul (8, 21, 29). A gyulladásos folyamatok „kiégése” után a szemsebészet sokat segíthet a kettőslátás megszüntetésében, a kozmetikai sebészet pedig a betegek életminőségének javításában (29, 52).
Megelőzés
Mára egyértelműnek látszik, hogy a legkorszerűbb kezelés sem helyettesítheti a betegség kialakulásának megelőzésére vonatkozó erőfeszítéseket. A TAO kialakulásában az eddig ismert és nem befolyásolható hajlamosító tényezők (nem, genetikai háttér, életkor) mellett más, elkerülhető faktorok közül a radiojód terápia ma már csak relatív kontraindikációt jelent (10, 11, 22, 40, 54). Más a helyet a dohányzással, amelyről egyértelműen bizonyosodott, hogy a BG kóros betegeknek a kórkép felismerése után azonnal fel kell hagyni káros szenvedélyükkel, ráadásul nemcsak az aktív, de a passzív dohányzás is káros lehet (3, 16, 19, 42, 43, 51, 52). Korábbi tanulmányok bizonyították, hogy a dohányzás önmagában, genetikai háttér nélkül is jelentősen növelte az orbitopathia kialakulásának kockázatát (3, 7, 16, 52). A Ptx kezelés kedvező preventív hatását figyeltük meg prospektív vizsgálatunkban, mivel a kezelt betegekben a TAO kialakulásának kockázata jelentősen csökkent (4. ábra )(3). Ezért előnyösnek tartjuk a gyógyszer alkalmazását preventív céllal a BG kóros betegek thyreosztatikus kezelésével egyidőben, főként azokban, akik nem hajlandók lemondani a dohányzásról. A megelőző és gondozó munkában sokat segítettek azok az Európa-szerte működő u.n. TED klubok (TED= Thyroid Eye Disease), amelyekben a betegek nemcsak a gyógyulási folyamatot és a lehetséges kezeléseket ismerik meg, hanem életminőségük javításának módjait is (52).



Irodalom

1. Alp MN, Ozgen A, Can I és mtsai: Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves’disease with computed tomographic correlation. Br J Ophthalmol 2000, 84, 1027-1030.
2. Balázs Cs: Pentoxiphylline in the management of Graves' orbital disease. In: Thyroid Eye Disease, Ed. Dutton MD. Marcel Dekker, Inc. New York, 2002, 443-449.
3. Balázs Cs, Stenszky V, Farid NR: Association between Graves' ophthalmopathy and smoking. Lancet 1990, 336, 754-755.
4. Balázs C, Kiss E, Vámos A, Molnár I: Beneficial effect of pentoxifylline on thyroid associated ophthalmopathy (TAO): a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82, 1999-2002.
5. Balázs C, Kiss E, Farid NR: Inhibitory effect of pentoxyfilline on HLA-DR and glycosaminoglycan synthesis of retrobulbar fibroblasts induced by interleukin-1, tumor necrosis factor alpha and interferon gamma. Horm Metab Res 1998, 30, 496–499
6. Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A : Graves’ophthalmopathy: a preventable disease? Eu J Endocrinol 2002, 146, 457-461.
7. Bartalena L, Tanda ML, Piantanida E és mtsai: Relationship between management of hyperthyroidism and course of the ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2004, 3, 288-294.
8. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML mtsai: An update on medical management of Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2005, 28, 469-78.
9. Bartley GB: The epidemiology characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1998, 92, 477–588.
10. Berg G, Andersson T, Sjödell L és mtsai: Development of severe thyroid associated ophthalmopathy in a patient with disseminated thyroid cancer treated with recombinant human thyrotropin/radioiodine and retinoic acid. Thyroid, 2005, 15, 1389-1392.
11. Bonnema SJ, Bartalena L,Toft AD: Controversies in radioiodine therapy: relation to ophthalmopathy, the possible radioprotective effect of antithyroid drugs, and use in large goitres. Eur J Endocrinol 2002, 147, 1-11.
12. Cawood T, Moriartry P, O’Shea D: Recent development in thyroid eye disease. Brit Med J 2004, 329, 385-390
13. Charo IF, Ransohoff RM: The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006, 354, 610-621.
14. Davies TF, Ando T, Lin R és mtsai: Thyrotropin receptor-associated diseases: from adenomata to Graves’ disease. J Clin Invest 2005, 115, 1972-1983
15. Ebner RM, Devoto MH, Weil D és mtsai: Treatment of thyroid associated ophthalmo-pathy with periocular injection of triamcinolone. Br J Ophthalmol 2004, 11, 1359-1360.
16. Eckstein A, Quadbeck B, Mueller G és mtsai: Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Brit J Ophthalmol 2003, 87, 773-776.
17. Egger G, Liang G, Aparicio A és mtsai: Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004, 429, 457-463.
18. Farid NR, Balazs C: The genetics of thyroid associated ophthalmopathy. Thyroid 1998, 8, 407–409.
19. Finamor FE, Martins JRM, Nakanami D: Pentoxifylline (PTX)- An alternative treatment in Graves’ ophthalmopathy (inactive phase): Assessment by a disease specific quality of life questionnaire and by exophthalomometry in a prospective randomized trial. Eur J Ophthalmology 2004, 14, 277-83.
20. Gogas H: Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med 2006, 354, 709-719.
21. Goh MS, Mab AA: Orbital decompression in Graves’orbitopathy: efficacy and safety. Intern Med J 2005, 35, 586-591.
22. Gupta MK, Perl J, Beham R és mtsai: Effect of 131 iodine therapy on the course of Graves' ophthalmopathy: a quantitative analysis of extraocular muscle volumes using orbital magnetic resonance imaging. Thyroid 2001, 11, 959-965.
23. Hatton MP, Rubin PAD: The pathophysiology of thyroid associated ophthalmopathy. Opthalmol Clin N Am 2002, 15, 113-119.
24. Kaczur V, Puskás L, Takács M és mtsai: Evolution of the thyrotropin receptor: a G protein coupled receptor with an intrinsic capacitiy to dimerize. Mol Genet Metab 2003, 78, 275-290.
25. Kahaly GJ, Forster G, Hansen C: Glycosaminoglycans in thyroid eye disease. Thyroid 1998, 8, 429–432.
26. Kahaly GJ, Rösler H-P, Pitz S és mtsai: Low- versus high-dose radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 102–108
27. Kekow J, Rheinhold D, Pap T és mtsai: Intravenous immunoglobulins and transforming growth factor-ß. Lancet 1998, 351, 184–185.
28. Krassas GE, Doumas A, Kaltsas T és mtsai: Somatostatin receptor scintigraphy before and after treatment with somatostatin analogues in patients with thyroid eye disease. Thyroid 1999, 9, 47–52.
29. Krastinova-Lolov D, Bach CA, Hartl DM és mtsai: Surgical strategy in the treatment of globe protrusion depending on its mechanism (Graves’disease, nonsyndromic exoritism, or high myopia. Plast. Reconstr. Surg. 2006, 117, 553-564.
30. Kumar S, Bahn RS: Relative overexpression of macrophage-derived cytokines in orbital adipose tissue from patients with Graves’ ophthalmopathy . J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 4246-4250.
31. Kurihara H: Total thyroidectomy for the treatment of hyperthyroidism in patients with ophthalmopathy. Thyroid 2002, 12, 265-267.
32. Ludgate M, Baker G: Inducing Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Inves 2004, 27, 211-215.
33. Marino M, Morabito E, Altea MA és mtsai: Autoimmun hepatitis during intravenous glucocorticoid pulse therapy for Graves’ ophthalmopathy treated succesfully with gluco -corticoid themselves. J Indocrinol Invest 2005 3, 280-284.
34. Myliwiec J, Kretowski A, Staperin A mtsa: Serum levels of soluble TNFalpha receptors (sTNFR1 and sTNFR2) during corticosteroid treatment in patients with Graves' ophthalmo-pathy. Immunol Invest 2004 33, 61-68.
35. Molnár I, Kaczur V, Boros A és mtsai: IgA autoantibodies against human eye muscle antigen detected by Western blotting and immunohistochemical methods in Graves’ disease. J Endocrinol Invest 1995, 18, 408–414.
36. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornnef L: Clinical activity score as a quide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997, 146, 751-757.
37. Német J, Tapasztó B, Tóth J és mtsai: Szemészeti daganatok színkódolt ultrahang-vizsgálatának értékelése a szövettani eredmény tükrében. Magyar Onkológia 2005, 49, 35-41. 38. Pasqual D, Pierantoni GM, Fusco A. és mtsai: Fenofibrate increases the expression of high mobility group AT-hook 2 (HMGA2) gene and induces adipocyte differentiation of orbital fibroblasts from Graves’ophthalmopathy. J Mol Endocrinol 2004, 33, 133-143.
39. Perini G, Tupler R: Altered gene silencing and human disease. Clin Genet 2006, 69, 1-7.
40. Perros P, Kendall-Taylor P, Neoh C és mtsai: A prospective study of the effects of radio-odine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 5321-5323.
41. Pinchera A, Wiersinga W, Glinoer D és mtsai : Classification of eye changes of Graves’ disease. Thyroid 1992, 2, 235–236.
42. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ: Current prespective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocrine Reviews 2003, 24, 802 835.
43. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM : Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves’orbitopathy: the first European Group on Graves’ orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003, 148, 491-495.
44. Shibayama K, Ohyiama Y, Yokota Y és mtsai: Assays for thyroid stimulating antibodies and thyrotropin inhibitory immunoglobulins in children with Graves’ disease. Endocr J 2005, 52, 505-510.
45. Starkey K, Heufelder A, Baker J és mtsai: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidine use? J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 55-59.
46. Stenszky V, Kozma L, Balázs Cs és mtsai: The genetics of Graves’disease: HLA and disease susceptibility. J Clin Endocrinol Metab 1985, 61, 735-740.
47. Szűcs-Farkas Zs, Tóth J, Balázs E és mtsai: Using morphologic parameters of extraocular muscles for diagnosis and follow-up Graves’ ophthalmopathy: diameters, areas or volume? Amer J Roentgenology 2003, 179, 1005-1010.

48. Vaidya B, Oakes EJ, Imrie H és mtsai: CTLA4 gene and Graves’ disease: association of Graves’disease with CTLA4 exon 1 and intron 1 polymorphisms, but not with the promoter polymorphism. Clin Endocrinol (Oxf) 2003, 58, 732-735.
49.Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA és mtsai: Differentiation of orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84, 2557–2562 .
50. Weber KJ, Solorzano KJ, Lee JK és mtsai: Thyroidectomy remains an effective treatment option for Graves' disease. Am J Surg 2006, 191, 400-405.
51. Wiersinga WM, Bartalena L: Epidemiology and prevention of Graves’ophthalmopathy. Thyroid 2002, 12, 855-860.
52. Wiersinga WM: The philosophy of Graves’ ophthalmopathy. Orbit, 2005, 24, 165-171.
53. Yanik B, Conkbayir I, Acaroglu G és mtsai: Graves’ ophthalmopathy: Comparison of Doppler sonography parameters with the clinical activity score. J Clin Ultrasound 2005, 33, 375-380.
54. Yuen NCM, Choi KL, Chan MK és mtsai: Combined orbital irradiation and systemic steroids compared with systemic steroids alone in the management of moderate-to-severe Graves’ ophthalmopathy: a preliminary study. Hong Kong Med J 2005 11, 322-330.



Dr. Balázs Csaba Budapest, 1027 Frankel Leó 17-19
e-mail: drbalazs@irgalmas. hu



Ábra (sajnos ezeket nem tudtam ide beszerkeszteni)

Összefoglalóan, tehát lehet segíteni, az oki és időbent történő kezeléssel.
Jó egészséget kívánok: