Tisztelt Edit!
Sajnos a szemtünetek nem gyakori, de súlyos formái a pajzsmirigy autoimmun betegségeinek. Ezen a honlapon már részletesen írtam erről a kérdésről is(!).
A folyamat összetett, de a gyógyulás esélye feltétlenül fennáll, de időben kell elkezdeni (a kezelési módokról az Európai Endokrin Társágás 2007-ben tartott referátumomban részletesen beszámoltam.!).
Az alkalmazott kezelésen kívül más módok is vannak.
ENDOKRIN MYOPATHIA ÉS ORBITOPATHIA
Balázs Csaba
Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászat, Budapest
e-mail: drbalazs@irgalmas. hu
Rövíditések:
CTL4 = Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4
FT3 = szabad trijódtironin
FT4 = szabad tiroxin
GAG = glükózaminoglikán
Gy = Gray
IL-1, = interleukin-1
IL-1RA = IL-1 receptor receptor antagonista
IL-6 = interleukin-6
IFN = interferon
PPAR = peroxiszóma proliferátor aktiváló receptor-
PPAR = peroxiszóma proliferátor aktiváló receptor-
GO = Graves Orbitopathia
Th-1 = T helper 1 lymphocyta
Th-2 = T helper 2 lymphocyta
Tg elleni antitestek = thyreoglobulin elleni antitestek
TNF = tumor necrosis factor
TPO elleni antitestek = Thyreoidea peroxidáz enzim elleni antitestek
TSH = Thyreotrop hormon
TSH-R elleni antitestek = Thyreotrop hormon receptor elleni antitestek
A Basedow-Graves kór (BG kór) autoimmun pathogenezisű endocrinopathia, melynek színes klinikai tüneteit az alábbi entitások eltérő társulásai hozzák létre: strúma, hyperthyreosis, orbitopathia, pretibialis myxoedema. Jóllehet az orbitopathia önálló kórképet alkot, mégis leggyakrabban a pajzsmirigy autoimmun betegségeihez társul, ezért napjainkban a nemzetközi irodalomban az „endokrin ophthalmopathia” helyett a pajzsmirigy betegséghez társult orbitopathia (Thyroid Associated Orbitopathy) (TAO), ill Graves orbitopathia (GO) elnevezés terjedt el (6, 16, 23, 31). Korábban az orbitopathiát a BG kór rettegett, nem ismert pathomechanizmusú, nehezen gyógyítható extrathyreoideális manifesztációjának tartották. Az elmúlt évtized kutatásainak köszönhetően lényegesen többet tudunk a betegség kialakulásának mechanizmusáról, jobbak a betegek gyógyulási esélyei és előtérbe kerülhetett a megelőzés kérdése is (6, 7, 37, 38).
Epidemiológia, klinikai tünetek
A GO a BG kóros betegek közel 50%-ában szubklinikus formában mutatható ki. A betegség incidenciája 13.9/100 000/év (nőkben 16/100 000/év, férfiakban 2,8 /100 000/év). A klinikai tünetek (conjuctivitis, periorbitalis oedema, proptosis, látászavar, kettőslátás) az esetek 20%-ban a hyperthyreosis előtt, 30%-ában pedig a kezelést követően euthyreosisos állapotban lépnek fel . A betegség megjelenése két eltérő életkorban gyakoribb (nőkben 40-44 és 60-64, férfiakban 45-49 és 65-69 év között). A betegek 3-5%-ban súlyos infiltrativ orbitopathia alakul ki, amely látászavarhoz, vaksághoz vezethet. Az esetek jelentős részében nem csak kozmetikai problémát okoz, hanem az életminőség romlását eredményezheti, ha a beteg nem kap időben szakellátást. A GO társulhat más autoimmun betegséghez is (pl. myasthenia gravis, autoimmun thyreoiditis, diabetes mellitus) (7, 18, 37). A klinikai tünetek egyes betegekben és a betegség különböző stádiumaiban eltérőek lehetnek. Kezdetben dominálóak a gyulladásos jelek: fényérzékenység, fokozott könnyezés, fejfájás, idegentest-érzés, később egyre több objektív tünet lép fel: periorbitális oedema, conjunctivitis, látászavar, homályos, majd kettőslátás. Feltűnő lehet a proptosis, következményes palpebra retrakció („lagophthalmus”), szem-konvergencia hiánya, cornea károsodása. Ebben az első szakaszban dominálóak a gyulladásos tünetek (u.n. „nedves szem”) (l/a. ábra), később a gyulladásos tüneteket degeneratív, fibrotikus szimptómák váltják fel (1/b ábra). A betegségre jellemző klinikai tüneteket csoportosították és súlyosságuk szerint osztályozták. Ezek az u.n. ATA (American Thyroid Association) kritériumok lehetővé tették, hogy az adott időpontban a szem státuszát meghatározzuk (1. táblázat) (30, 37). A beosztás a gyakorlatban nehézkesnek bizonyult, ezért az aktivitás megítélésre más értékelési skálát is javasoltak (CAS = „clinical activity score”) (2. táblázat) (26, 30, 37, 38). A stádium beosztásoknak előnye az, hogy alkalmasak az adott állapot rögzítése mellett az alkalmazott kezelések hatékonyságának megítélésére is. A jellegzetes tünetek ellenére a betegség felismerése nem történik meg idejében, gyakran ismeretlen eredetű conjunctivitis, allergiás szembetegség miatt kezelik a pácienst. A minél korábbi diagnózis azonban alapvető fontosságú a betegség kimenetele szempontjából, ugyanis a betegség aktivitása és súlyossága eltérő. A gyógyulási esélyek akkor jók, ha még az aktív stádiumban kezdjük el a kezelést, mert később már csak súlyos hegesedést regisztrálhatunk, amely konzervatív terápiával nem gyógyítható ( 38).
Pathomechanizmus
Az autoimmun folyamat célpontja napjainkban sem teljesen tisztázott. Több autoantigénről mutatták ki, hogy szerepük lehet a betegség kialakulásában. Korábban feltételezték, hogy a thyreoglobulin elleni antitestek felelősek a betegségért, ezt azonban nem tudták bizonyítani. Néhány évvel ezelőtt sikerült a betegek szérumában külső szemizmok elleni antitesteket hisztológiai módszerekkel kimutatni. Kezdetben úgy gondolták, hogy ezek az antitestek csak IgG típusúak lehetnek, később detektáltak az IgA osztályba tartozó antitesteket a szemizmok felületén (2/a és 2/b ábra) (18, 19, 23). A szemizmok elleni antitestek közvetlen citotoxikus hatásuk nem igazolt, valószínűleg a celluláris faktorokkal (sejt-közvetített celluláris citotoxikus hatás) együtt váltják ki a gyulladásos folyamatot. Az autoantitestek egy része a retrobulbaris fibroblastokhoz, illetve azok felületén expresszálódó TSH receptorhoz kötődnek és glükózaminoglikán (GAG) termelődést váltanak ki (2, 6, 9). A GAG képződésében meghatározó szerepük van a Th-1 citokineknek (TNF, IL-1, interferon ), amelyek a szemizmok felszínén MHC II. és GAG molekulákat expresszálnak. A GAG jelentős hidrofil tulajdonsága révén a retrobulbaris szövetek duzzanatát váltja ki, a bulbusokat a gyulladásos szövetmassza előre nyomja (proptosis) exophthalmust, homályos látást, kettőslátást, cornea fekélyt, súlyos esetben a látóideg károsodása miatt vakságot okozhat. A gyulladásos folyamat progrediálása esetén a Th-2 citokinek jelennek meg és ez magyarázza, hogy fokozatosan hegesedés alakul ki (31, 38). A retrobulbáris fibroblastok egy része a citokinek hatására adipocytává differenciálódik. Az adipogenesist és a TSH-R fokozott expresszióját váltják ki a PPAR és PPAR aktivátorok, ill. a fenofibrát készítmények. Ezzel a klinikai megfigyeléssel és kísérleti adattal hozható összefüggésbe, hogy tiazolidindion típusú antidiabetikumok (pl. pioglitazon) rontják a betegek szemtüneteit, ezért alkalmazásuk kontraindikált (28, 32, 36). Mivel a TSH-R-ról bebizonyosodott, hogy jelentékeny mennyiségben expresszálódik a külső szemizmok és a fibroblastok felületén, ezért mai ismereteink szerint kulcsszerepe van a GO-ban (3. ábra). A betegség kialakulásában genetikai és környezeti tényezők egyaránt jelentősek. Az egypetéjű ikrekben tett megfigyelések azt mutatták, hogy a BG kór előfordulása monozigótákban 40-50%-os (37). A genetikai háttér szerepére utal, hogy a HLA A1, B8, DR3 pozitív egyének jelentékeny mértékben érzékenyek a betegségre, továbbá ezt a haplotípust hordozókban a betegség lefolyása súlyosabb (10, 14, 19, 33). A CTLA4 molekula genetikai polimorfizmusának vizsgálata azt mutatta, hogy egyes izoformok gyakoribbak BG kórban, ill. GO-ban szenvedőkben. A CTLA4 1. exon A/G és az l. intron C/T alléljei gyakran társulnak súlyos GO-val (35). Miután a hisztokompatibilitási génekben és TSH-R génszekvenciákban megfigyelt változások csak részben magyarázták a betegség iránti fogékonyság növekedését, ezért elkezdték kutatni az u.n. epigenetikai faktorokat és környezeti tényezőket. Epigenetikai faktoroknak nevezzük azon mechanizmusok összességét, amelyek nem kódoltak a DNS szekvenciáiban. A DNS-t és a hisztonokat magukba záró nukleoszómák a kromatin állományban koncentrálódnak, ezek a kromatin struktúrák lehetnek aktív („felkapcsolt”) és inaktív („lekapcsolt”) állapotban. A DNS-t metiláló és a hiszton proteineket módosító enzimek felelősek azért, hogy a betegségre fogékony gének expresszálódnak-e, az epigenetikai kontroll megváltozása (kóros DNS metiláció) pedig az autoimmun folyamatok kialakulásáért felelős (13). Mi a jelentősége a klinikus számára a genetikai kutatásoknak? Mivel napjainkig sem sikerült a GO génjét megtalálni, a genetikai háttér azonban egyértelmű, a betegség klinikai tünetei a genetikai hajlammal rendelkezőkben nem csak gyakoribbak, de súlyosabb lefolyásúak is, ezért a családi anamnézis alapvető fontosságú. Az örökletes tényezők mellett egyre több környezeti faktorról bizonyosodik be, hogy szerepe lehet a GO kialakulásában. A dohányzók között lényegesen gyakoribb a GO manifesztációja, főleg azokban a betegekben, akiknek a családjában valamelyik autoimmun betegség előfordult (3, 12, 37). Jóllehet a dohányfüst hatását az immunrendszerre és a pajzsmirigyműködésre számos kutató vizsgálta, napjainkig nem sikerült a betegség kialakulásáért felelős ágenst azonosítani. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy a dohányfüst kifejezett hipoxiát eredményez, amelyről tudott, hogy a szabad gyökök képződésében és ennek révén a GO kialakulásában is szerepe lehet. Lényegesnek látszik az a tény, hogy azokban a dohányzókban alakul ki a betegség, akiknek a keringésében az IL-1 receptor antagonista (IL-1RA) szintje alacsonyabb (9). A pajzsmirigy radiojód kezelése után gyakrabban figyelték meg a GO kialakulását. Ezt a jelenséget elsődlegesen az izotóp kezelés után kiáramló nagy mennyiségű autoantigén immunogén hatásával magyarázzák (17, 18, 29). Az autoimmun folyamatok fellángolását figyelték meg biológiai kezelések (interferon) és jódtartalmú készítmények (amiodaron) alkalmazása után is (38).
Diagnózis
A betegség felismerésében alapvető fontosságú a részletes anamnézis. Amennyiben a kórelőzményben pajzsmirigy autoimmun betegség szerepel (BG kór), akkor lényegesen könnyebben juthatunk el a betegség időbeni felismeréséhez. A laboratóriumi vizsgálatok közül a TSH, FT3, FT4 meghatározása szükséges, de nem elegendő. Ezek ugyanis a beteg aktuális hormonális állapotáról adnak információt, de a kórisméről nem. A TSH-R elleni, a Tg – TPO elleni antitestek a pajzsmirigy autoimmun betegségéről árulkodnak. A TSH-R elleni stimuláló antitestek mellett az u.n. blokkoló antitesteknek is diagnosztikus jelentőségük van (6, 23,31, 39). A szemizom elleni IgG és IgA típusú antitestek kimutatása segít a kórismézésben. A GAG, a TNF, a keringésben lévő TNF receptor, IL-6, a sIL-6R szintek emelkedése a szérumban az autoimmun mechanizmus aktivitást jelzi. Ezt bizonyítják azok a közlemények, amelyekben a sikeres kezelés hatására a citokinek és receptoraik szintjének csökkenését mutatták ki (8, 24). A képalkotó eljárások egész tárháza áll már rendelkezésünkre, amelyek további segítséget nyújtanak az elkülönítő diagnózisban. Főként egyoldali GO esetében a retrobulbaris tumor kizárása lehetséges ezekkel az eljárásokkal, de az esetek egy részében a gyulladásos tünetek aktivitásáról is értékes információt kaphatunk. Az ultrahang vizsgálat ezen a területen is tért hódított. A színkódolt ultrahang vizsgálattal a megnagyobbodott külső szemizmokról, a fokozott véráramlás mértékéről kaphatunk adatokat. Kiderült, hogy a véráramlás mértéke és a gyulladásos folyamat intenzitása között szoros kölcsönhatás van (1, 27, 34). A CT és az MR gyakran nélkülözhetetlen vizsgálati eljárás, mert pontos képet ad a külső szemizmokról, a retrobulbaris tér méretéről és az esetek egy részében a gyulladásos folyamatról (4. ábra)(17). Az utóbbi években az octreotid és a gallium scintigráfia van elterjedőben. Jelentőségük az, hogy nemcsak a gyulladásos folyamat mértékéről adnak információt, hanem a terápia eredményességéről is. Szélesebb körű elterjedésüket a módszer viszonylagos drágasága akadályozza (21).
Kezelés
A súlyos GO kezelése napjainkban is nehéz feladat. Erre a kórképre különösen vonatkozik, hogy csak a korai („aktív”,”nedves szem”) stádiumban lehet sikeres a konzervatív kezelés. A gyógyszeres kezelés célja az autoimmun folyamat gátlása, a citokinek képződésének csökkentése. Ezt többféle kezelési móddal érhetjük el. A legtöbb tapasztalatot a szteroid kezelésről szereztünk (8, 11). A korábban alkalmazott helyi szteroid terápia (subconjuctivalis és periocularis triamcinolon ) kevésbé volt eredményes, mint a szisztémás forma. Kezdetben a nagy dózisú orális terápia terjedt el, amely 100 mg/nap prednizolont jelentett 5-6 hónapon át fokozatos dózisredukcióval. A kezelés sok mellék-hatással járt: Cushing szindróma (85%), glükóz intolerancia (20%), gastritis (10%), hipertónia (5%), depresszió (5%), ráadásul a szteroid elhagyása után a betegség az esetek 35-50%-ban kiújult (8, 38). Ezért az utóbbi években a nagy dózisú intravénás metilprednizolon kezelés terjedt el. Ezt az u.n. pulzatív kezelést hasonlították össze az orális kezeléssel. A közel 800 betegben tett megfigyelés azt mutatta, hogy a metilprednisolon ciklikus adásával (15 mg/kg 3-4 alkalommal, majd 7,5 mg/kg 4-6 alkalommal megismétlése, két – három hetes periódusokban), az eredmények lényegesen jobbak és a mellékhatások ritkábbak (pl. a Cushing szindróma 12%, hepatitis 1%). A megfelelő időben elkezdett kezelés eredményessége megközelítette a 90%-t. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy a kezelés nagy körültekintést, óvatosságot, gyakran a tapasztalaton és laboratóriumi adatokon alapuló egyéni dozírozást igényel (8, 24). A szteroid kezelés eredménytelensége és mellékhatásai indították a kutatókat a retrobulbaris irradiációs módszer kidolgozására. Ennek elve az, hogy az alkalmazott besugárzással a radioszenzitív autoreaktív lymphocyták elpusztulnak. A korszerű lineáris akcelerátorral végzett kezelések eredményesnek bizonyultak több tanulmány szerint (8, 24). A kezelések során másod naponta 2 Gy-t alkalmaznak, a teljes dózis nem lépi túl a 20 Gy-t, ugyanis a nagyobb dózis nem adott jobb eredményt (38). Az utóbbi időben vetődött fel, hogy ennek a gyógyítási formának több szövődménye lehet, ezért csak bizonyos esetekben alkalmazható. A legfőbb gondot a GO-val társult diabéteses retinopathia képezi, amely esetben ez a terápiás eljárás kontraindikált. Több szerző jobb eredményt ért el a gyógyszeres kezelés és az irradiáció kombinálásával (24). Korábban a somatostatin (SS) analógokkal történő kezeléshez fűztek nagy reményeket, melynek elve az volt, hogy a SS receptorok (SSR) mind a szemizmok felületén, mind az aktivált lymphocytákban kimutat-hatók (u.n.„Octreoscan” segítségével) és a kapott eredmény arányos a klinikai tünetek aktivitásával. Eddig közel 100 GO-ban szenvedő beteget kezeltek SS analóggal LAR (”long acting release”). A kezelési módok eltérőek voltak, a leggyakrabban 4 hetente 30 mg SS-LAR –t adtak 16 héten át. A kezdeti eredményekről szóló közlések után több olyan tanulmány is megjelent, amely megkérdőjelezte a kezelés hatékonyságát (8,21, 24). A nagy dózisú immunglobulin (400 mg/kg/nap) alkalmazásáról is jó eredményeket közöltek. Az immunglobulin hatása abban lehet, hogy megköti az autoantitesteket (a TSH-R elleni antitesteket is), azonban alkalmazását egyelőre anyagi okok késleltetik (20). A TNF pathogenetikai jelentősége miatt vetődött fel olyan, viszonylag olcsó készítmények alkalmazása, amelyek gátolják ennek a citokinnek a képződését. A pentoxifillinről (Ptx-ről) kimutatták, hogy a TNF mennyiségét és a GAG képződését egyaránt csökkenti és hatására mind a gyulladásos tünetek, mind a proptosis javult ( 2, 4, 5, 8, 15). A jövő gyógyszere egyrészt a biológiai terápiában, a TNF megkötését eredményező szolubilis receptorban (etanercept) kereshető, amellyel már az első próbálkozások is kecsegtetőek voltak (10, 24, 25). A PPAR agonisták (glitazon származékok) fokozzák az adipocyták képződését, a PPAR antagonisták viszont gátolják a szemtünetek kialakulását, ennek bizonyítása azonban még további széleskörű klinikai kutatást igényel (28, 36, 39). Az eddigi tanulmányok azt mutatták, hogy a GO immunmoduláns kezelése során mindig törekedjünk a lehetőség szerinti euthyreosis elérésére, lehetőleg thyreosztatikus kezeléssel (6, 24). Korábban a GO-ban műtétet, a pajzsmirigyszövet közel teljes eltávolítását végezték abból a meggondolásból kiindulva, hogy a thyreoidea állományának jelentős megkisebbítésével kevesebb lesz a TSH-R-ok száma és csökken a TSH-R elleni antitestek titere. A kezdeti biztató eredmények után azonban a strumectomia kedvező hatását több tanulmány is megkérdőjelezte. A vita napjainkig sem dőlt el, mert a nagy strúma műtéti eltávolítása továbbra is indokolt és hatásos lehet GO-ban (6, 18). A súlyos és progresszív GO-ban napjainkban is alkalmazzák az orbita decompressziós műtéteit (egy vagy két orbitafal eltávolításával). A műtét az alapfolyamatokra nem hat, elsődlegesen a szemizmok és a látóideg tartós vagy végleges károsodását hivatott megakadályozni. Az orbita dekompressziója csak abban az esetben lehet az első kezelési mód, ha a konzervatív terápia hatására az optikus neuropathia nem javul (16, 22, 24). A gyulladásos folyamatok „kiégése” után a szemsebészet sokat segíthet a kettőslátás megszüntetésében, a kozmetikai sebészet pedig a betegek életminőségének javításában (22).
Megelőzés
Mára egyértelműnek látszik, hogy a legkorszerűbb kezelés sem helyettesítheti a betegség kialakulásának megelőzésére vonatkozó erőfeszítéseket. A GO kialakulásában az eddig ismert és nem befolyásolható hajlamosító tényezők (nem, genetikai háttér, életkor) mellett más, elkerülhető faktorok közül a radiojód terápia ma már csak relatív kontraindikációt jelent (6, 10, 37). Más a helyet a dohányzással, amelyről egyértelműen bizonyosodott, hogy a BG kóros betegeknek a kórkép felismerése után azonnal fel kell hagyni káros szenvedélyükkel, ráadásul nemcsak az aktív, de a passzív dohányzás is káros lehet (37). Korábbi tanulmányok bizonyították, hogy a dohányzás önmagában, genetikai háttér nélkül is jelentősen növelte az orbitopathia kialakulásának kockázatát. A Ptx kezelés kedvező preventív hatását figyelték meg prospektív vizsgálatban, mivel a kezelt betegekben a GO kialakulásának kockázata jelentősen csökkent (4. ábra). Ezért előnyösnek tartják a gyógyszer alkalmazását preventív céllal a BG kóros betegek thyreosztatikus kezelésével egyidőben, főként azokban, akik nem hajlandók lemondani a dohányzásról. A megelőző és gondozó munkában sokat segítettek azok az Európa-szerte működő u.n. TED klubok (TED= Thyroid Eye Disease), amelyekben a betegek nemcsak a gyógyulási folyamatot és a lehetséges kezeléseket ismerik meg, hanem életminőségük javításának módjait is (37).
06-30-631-9309
Minél előbbi javulást kívánok:
Prof. Dr. Balázs Csaba