Szakértői válaszTisztelt Balázs!
Kérdései fontosak és alaposak. A válaszadás meghaladná ennek az oldalnak a kereteit.
Miután azt írja, hogy ebbe kicsit beleolvasta magát, azért próbálok ebben a kérdésben részletesebb választ adni.:
Definició: az idült thyreoiditisek azon csoportja, amelyben az autoimmun (humorális és celluláris) destruktív folyamat a thyreoidea acinussejtjeit károsítja és hypothyreosis kialakulását eredményezheti. A betegség a szervspecifikus autoimmun endocrinopathiák típusos formája, amelyben az autoantitestek jelenlétét elsőként bizonyították (8).
Epidemiológia
Az autoimmun thyreoiditsek (AT-k) gyakran subklinikus formában jelennek meg, ezért a betegség gyakoriságáról nehéz pontos adatokat szerezni. A nőkben a betegség lényegesen gyakoribb, mint férfiakban (5:1). 25-30 felnőtt nő közül 1 szenved ennek a betegségnek valamelyik formájában (1). A szülések 3-17 %-ában tudták a szülést követő hónapokban thyreoiditist (postpartum thyreoiditis=PPT-t) kimutatni (48). Hazánkban az AT prevalenciája 1,46 /0000 (8). A betegség népegészségügyi jelentőségét az adja meg, hogy ez a betegség a hypothyreosis leggyakoribb oka. A manifeszt és szubklinikus hypothyreosis prevalenciája 6-7,5% nőkben, 2,5-2,8% férfiakban. Az Egyesült Államokban közel 10 millióra teszik a hypothyreosis betegek számát. A betegség idõbeni felismerése azért is fontos, mert szubklinikus formában is jelentõs rizikófaktora lehet az ischemiás szívbetegségeknek. Ugyanis ezekben a betegekben fokozott a koleszterin és az LDL koleszterol szintje. Az AT és a következményes hypothyreosis gyakran áll a meddõség, menstruációs zavarok hátterében is (74).
Immunpathomechanizmus
Az AT-nek három fõ típusát lehet elkülöníteni. (8, 74)
a.) Hashimoto thyreoiditis (struma lymphomatosa) jellemzõi: nagy, konzisztens vagy tömött szimmetrikusan megnagyobbodott pajzsmirigy. A szövettani képet a lymphocytás és plazmasejtes infiltráció jellemzi, helyenként germinális centrumok, továbbá u.n Askenázy sejtek is láthatók.
b.) Atrophiás thyreoiditis: alig megnagyobbodott vagy az átlagosnál is kisebb konzisztens tapintatú pajzsmirigy jellemzi. A lymphocytás infiltráció eltérõ mértékû és helyenként fokális. Fibrosis gyakran figyelhetõ meg.
c.) Néma (silent) thyreoiditis: a pajzsmirigy alig megnagyobbodott, klinikai tüneteket nem okoz. A szövettani képet a mérsékelt lymphocytás infiltráció és minimális fibrosis jellemzi. Ez a forma spontán remisszióra hajlamos. Ennek egyik gyakori formája a PPT (2).
Az AT-ben különböző cytotoxikus folyamatok eredményezik a thyreocyták pusztulát és az esetek egy részében hypothyreosis kialakulását. Az autoantitestek közül a Tg elleni antitestekről tudjuk, hogy fajspecifikusak és komplementet nem kötnek, de az antitest-dependens citotoxicitás (ADCC) révén károsítják a pajzsmirigysejtek membránját (74). A destruktív típusú Tg elleni antitestek IgG1 és IgG4 alosztályba tartoznak. A TPO elleni antitestek komplementet kötnek és direkt toxikusak. Az AT-es betegek thyreocytáinak bazális membránján immunkomplexeket mutattak ki. A membrán károsító komplexeknek (MACs= membrane attack complexes) fontos szerepük van a gyulladásos folyamatban. A TPO elleni antitestek egy része képes a TPO enzim gátlására és a hormonszintézis csökkentésére (46). Az AT-k képét szinezi az, hogy ugyanazon egyénekben a betegség különböző stádiumában eltérő típusú és mennyiségű autoantitestek detektálhatóak (8, 22, 49, 60, 62, 66, 68, 74l). Érdekes megfigyelés, hogy a Hashimoto thyreoiditises betegek egy részében a thyreocyták növekedését stimuláló autoantitesteket (TGI=Thyroid Growth Immunoglobulin) mutattak ki. A hypothyreosis kiváltásában nemcsak a citotoxikus folyamatok lényegesek. Az AT-es betegek savójában ugyanis gátló típusú TSH-R elleni antitestek is mérhetőek (29l). Újabb megfigyelések pedig felvetették annak lehetőségét, hogy a hősokk proteinek (Hsp60) elleni antitestek is fontosak lehetnek a citotoxikus folyamatban.. A sejtek károsodásában a fokozott apoptosisnak is szerepet tulajdonítanak, ugyanis a thyreoiditises betegekben a programozott sejthalál mértéke nagyobb, mind BG kórban. A cytotoxikus T sejteknek, a cytokineknek és a szabad oxigén gyököknek sejtekre gyakorolt membránkárosító hatását az autoimmun folyamatban bizonyították. A TNFα, az IFNγ és az IL-1-ről kimutatták, hogy az AT-es betegek pajzsmirigyében lényegesen emelkedett mennyiségben van jelen (13, 19, 24, 25, 44, 49, 55, 56).
Genetikai tényezők
Az AT-ben a genetikai tényezők fontosságát húzták alá az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították (4, 10). A HLA antigének vizsgálata megerősítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérő csoportokat alkotnak. A Hashimoto thyreoiditisben a HLA DR3, a PPT-ben, ill. atrophiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának emelkedését találták (74). A DNA analizissel (RFLP) a DQw7 frekvenciájának emelkedését mutatták ki Hashimoto thyreoiditisben (4). A HLA-hoz nem kötött gének közül az immunglobulin nehéz lánc Gm3 allotípus lényegesen gyakrabban fordult elő AT-ben szenvedőkben (8, 37). A további megfigyelések azt támasztották alá, hogy a genetikai hajlam abban az esetben fontos, ha jelen vannak az exogén kiváltó faktorok is.
Exogén tényezők
A környezeti tényezők közül a jód és egyes fertőzések szerepére vonatkozóan vannak kisérleti adatok, ill. emberekben tett megfigyelések. A WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot szünt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedők száma is. A jód thyreoiditist kiváltó hatása részben az autoantigének (Tg) antigenitásának megváltoztatásával, másrészt az autoantigének fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben (40). Mind a vírusos, mind a bakteriális fertőzésekről feltételezték, hogy képesek a betegséget kiváltani. Az eddigi irodalmi adatok, azonban egyik kórokozónak sem bizonyították specifikus kóroki szerepét. Mai ismereteink szerint azonban bizonyos infektív ágensek provokálhatják a sejtek fokozott cytokin termelését, másrészt superantigénként is szerepelhetnek (64).
Klinikum, thyreoiditisek formái és stádiumai
Stádiumok és tünetek
Az AT lefolyásában négy stádiumot különíthetünk el (1, 8, 35, 60):
a.) Hyperthyreoid stádium: A betegség kezdetétõl számított 1-6 hét. A hyperfunkciós tünetek az acinussejtek károsodása miatt felszabaduló hormonok következtében jönnek létre.
b.) Hypofunkciós stádium: A betegség kezdetétõl 8. héttõl 4-6 hónapig.
c.) Regenerációs stádium: A betegség kezdetétõl számított 7-12 hónap. Ha a regeneráció teljes, akkor teljes remisszió vagy u.n. kompenzált hypothyreosis alakulhat ki (a TSH szint emelkedett, de a perifériás hormonok szintje az élettani határokon belül va). Ha a regeneráció nem teljes, akkor manifeszt hypothyreosis (primer forma) jön létre.
d.) A definitív hypothyreosis stádiuma ("idiopathiás myxoedema"): változatos klinikai formá-ban jelentkezik. Az általános tünetek közül: a fáradékonyság, hidegintolerancia, a csökkent étvágy ellenére hízás, mély rekedt hang a legfeltúnõbb. A bõrtünetek közül a száraz, hideg, megvastagodott, durva tapitatú bõr, a szõrzet (szemöldök, axillaris-és fanszõrzet) hiánya vagy csökkenése emelhetõ ki. A periorbitalis oedema, anaemiás conjunctiva és subicterikus sclerák gyakran társulnak hypothyreosishoz. A psychés tünetek közül a feledékenység, depresszió, a mentális aktivitás csökkenése, gyakori aluszékonyság, perifériás neuropathia ("carpal tunnel syndroma"), csökkent reflexek (megnyúlt Achilles reflexidõ) a legfontosabbak. A beteg gyakran cardialis tünetek: angina, sinusbradycardia, vezetési zavarok (a-v blokk) miatt keresi fel orvosát. A gastointestinalis panaszok (obstipatio, meteorismus) gyakran már a betegség kezdetén is jelentkezhetnek. Nõknél nem ritka a lactorrhoea vagy menseszavar. A pajzsmirigy az esetek egy részében egyenletesen meg-nagyobbodott, nem, ill. csak minimálisan érzékeny, konzisztens tapintatú (Hashimoto thyreoiditisben). Az atrophiás formában azonban a struma nem pathognomikus, sõt néha az átlagosnál is kisebb a pajzsmirigy (atrophiás forma). Az AT-k közül gyakorisága és klinikai jelentõsége miatt a PPT fontosabb jellemzõit kell kiemelni. A PPT az utóbbi idõben vált ismertté, mint önálló klinikai entitás. Gyakoriságát tág határok között (a szülések 1,1-16,7%-ban) adják meg (2). A thyreoiditis tünetei a szülést követõ 3.-6. hónapban jelentkeznek és a színes klinikai kép miatt a diagnózis az esetek egy részében nem könnyû. Ennek oka az, hogy a kezdeti destruktív thyreoiditises periódusban hyperthyreoid, késõbb pedig rendszerint átmeneti hypothyreoid tünetek jelentkeznek. A klinikai kép psychés zavarok ("gyermekét elhanyagoló anya"), cardiovascularis betegségek („carditis“) formájában is jelentkezhetnek. Rendszerint a pajzsmirigy diffúz megnagyobbodása figyelhetõ meg. A betegség az esetek többségében spontán remissziót mutat és definitiv hypothyreosis kialakulása az esetek 20-30%-ban figyelhetõ meg.
Laboratóriumi vizsgálatok két csoportba sorolhatók:
Nem immunológiai vizsgálatok:
Jódtárolás csökkent, gyakran 131J scintigraphia nem készíthetõ. Amennyiben a radiójód felvétele elegendõ a scintigram készítéséhez, akkor jellegzetes molyrágásszerü kirágottság figyelhetõ meg. A TSH szint emelkedett, az FT4 és FT3 szint normális, vagy csökkent a betegség hypothyreoid stádiumában. Hangsulyozni kell azonban, hogy a thyreoiditis nem feltétlen jár hypothyreosissal, sõt az esetek egy részében hyperthyreoisisra utaló hormonértékeket kapunk. A vérsejtsüllyedés általában fokozott, az akut fázis proteinek szintje emelkedett. Az ultrahang vizsgálat fokozott echogenitást ír le (emelkedett echogenitási index). A vékonytü biopsia a kifejezett lymphocytás infiltráció mellett a thyreocyták enyhe atipiáját mutatja. Néha onkocyter átalakulás (Askenazy féle sejtek) is megfigyelhetõk a kenetben.
Immunológiai vizsgálatok:
A TG elleni antitestek a betegek 75-95%-ban pozitívak, a TPO elleni antitestek közel a betegek 100%-ban pozitívak. Az antitestek 1/3-ban TPO-t gátló antitestek detektálhatóak. A szérumban IgG szaporulat mutatható ki., a perifériás vérképben relatív és abszolut lymphocytosis van. A specifikus (Tg-nal bevont vörösvérsejtek elleni specifikus) ADCC pozitivitás 90% felett van. A BG kórral ellentétben nem a solublis CD8, hanem a a solublilis CD4 szintje emelkedett (8).
Kórlefolyás, kezelés komplikációk
A betegség lefolyásában remissziók és újabb fellángolások mutathatók ki. A gyulladásos folyamat alatt mind a fokozott működés, mind a csökkent működés jelei egyaránt kimutathatóak. Ezt azért kell hangsúlyozni, mert az AT nem azonos a hypothyreosissal. Jóllehet az igaz, hogy a gyulladásos folyamat végső stádiumában a pajzsmirigy szövete elpusztul és kezdetben csak szubklinikus, majd manifeszt hypothyreosis jön létre.
A kezelés célja a pajzsmirigy pusztulásának megakadályozása, ill. fékezése, továbbá az aktuális klinikai tünetek befolyásolása. Az AT aktív stádiumában szteroid kezelés szóbajön (Prednisolon 10-20 mg naponta). A hyperthyreoid stádiumban a T4 kezelést feltétlenül tanácsos elkerülni. Ebben a perióduban a T4-T3 perifériás konverzióját is gátló béta-receptor blokkolók kedvező hatásúak.Vannak szerzők, akik aktiv és nehezen befolyásolható hyperthyreosissal is járó AT-ben a thyreostatikus kezelést (Metothyrin, ill. Propycil) is tanácsolják rövid ideig (4-8 hét) kis dózisban (10-20mg, ill. 100-200 mg). A kedvező hatás elsősorban ezen gyógyszerek gyökfokó hatására vezethető vissza. Más a helyzet a szub-klinikus, ill. manifeszt hypothyreoid stádiumban. Ezekben az esetekben a szubstituciós kezelés elkerülhetetlen. A T4 dózisa gyermekeknek 10-15 ug/kg, felnőttekben 1.5 ug/kg naponta. A kezdő dózis általában 50 ug naponta, amely fokozatosan emelhető. Kivételt az idős, ill. ischemiás szivbetegségben szenvedők jelentenek, akik számára a kezdő adag 25 ug/nap és az emelés során az óvatosság tanácsos, mivel ritmuszavar léphet fel. Amennyiben a klinikai tünetek nem javulnak a T4 adása után, gondolni kell csökkent mellékvese funkcióra, az Addison krizis veszélyére. A T4 kezelés hatására önmagában is csökken az autoantitestek titere és mérséklődik a pajzsmirigy állományának pusztulása. Ez a klinikai megfigyelést azzal az experimentális adattal magyarázható, hogy a T4 csökkenti a TSH szintet, amely képes a thyreocyták HLA-DR expressziójának növelésére (24, 25). A T4 szubsztituciós kezelés lényegében u.n."izohormonális" kezelésnek felel meg, amely lényeges az immun-tolerancia kialakításában (8, 65).
Az AT-es betegek gondozása szükséges. A gondozás célja: a pajzsmirigy pusztulásának megakadályozása, az esetleges szövõdmények idõben történõ felismerése és elhárítása. A betegség familiáris elõfordulásának kiderítése segít a betegség felismerésében és arra kell sarkallja a kezelõ orvosát, hogy a család többi tagjait is megvizsgálja. A környezeti ártalmak: fokozott jódbevitel (napjainkban fõként gyógyszerek formájában) gyakori okai lehetnek az AT fellángolásának. Gondolni kell AT-re infekciók, ill.interferon kezelések után is (hepatitis C fertőzésben szenvedők esetébe). A gondozói munkában a klinikai kép mellett lényegesek a laboratóriumi vizsgálatok. A vizsgálatok standarját a TG, TPO elleni antitestek titerének meghatározása kell hogy képezze. A szuperszenzitív TSH jól jelzi a szubklinikus hypothyreosis és hyperthyreosis fennállását egyaránt. A TSH meghatározása azonban 3 hónapnál gyakrabban nem célszerű. Nem várható az sem, hogy a TSH szint a T4 adása után gyorsan fog csökkenni, mivel a TSH féléletideje 10 nap. Fontos, hogy a beteg a hormonkészítményt (T4-t) éhgyomorra vegye be mivel számos fehérje (tej) zavarja a felszívódást. Az ultrahangos vizsgálat és a biopszia megismétlése azokban az esetekben szükséges, amennyiben a diagnózis nem egyértelmű, vagy a beteg nem kielégítő mértékben javul, esetleg felvetődik malignus betegség társulásának lehetősége.
1. Amino, N. et al. : In vitro conversation of blocking type anti-TSH receptor antibody to the stimulating type by anti-human IgG antibodies. Clin. Endocrinol. 27, 615, 1987.
2. Amino N. et al. : Autoimmune thyroid disease and pregnancy. J. Endocrinol. Invest. 19, 59, 1996.
3. Ando, T. et al.: A monoclonal thyroid stimulating antibody. J. Clin. Invest. 110, 1667, 2002.
4. Badenhoop, K. et al.: Susceptibility of thyroid autoimmune disease: molecular analysis of HLA-D region genes identifies new markers for goitrous Hashimoto thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 127, 1590, 1990.
5. Badenhoop, K. et al. : Genetic markers in diagnosis and prediction of relapse in Graves disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104, 98, 1996.
6. Bahn, R. S. et al. : A genomic point mutation in the extracellular domain of the thyrotropin receptor in patients with Graves ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 78, 256, 1994.
7. Bahn, R. S. et al. : Thyrotropin receptor expression in cultured Graves orbital preadipocyte fibroblasts is stimulated by thyrotropin. Thyroid 8, 193, 1998.
8. Balázs Cs.: Az endokrin rendszer betegségei. Klinikai Immunológia, szerk. Petrányi Gy. és mtsai. Medicina, Budapest, 512, 2000.
9. Balázs, Cs. et al. : The immunosuppressive effect of Methimazole on cell-mediated immunity is mediated by its capacity to inhibit peroxidase and to scavange free oxygen radicals. Clin. Endocrinol. Oxf. 25, 7, 1986.
10. Balázs, Cs., Farid N. R. : Immunogenetics of thyroiditis and thyroid carcinoma. In: Immunogenetics of Endocrine Disorders. Ed: Farid N. R. Alan R.Liss Inc., New York, 1988, 267.
11. Balázs, Cs. et al. : Graves ophthalmopathy, eye muscle antibodies and HLA antigens. Expl. Clin. Immunogenetics 6, 190, 1989.
12. Balázs, Cs. et al .: Association between Graves ophthalmopathy and smoking. Lancet 336, 754, 1990.
13. Balázs, Cs., Farid, N.R.: Soluble interleukin-2 receptor in sera of patients with Graves disease. J.Autoimmunity 4, 681, 1991.
14. Balázs, Cs. et al. : Inhibition of metabolic activity of polymorphonuclear granulocytes by thyroid stimulating antibodies. J. Endocrinol. Invest. 15, 465, 1992.
15. Balázs, Cs. et al. : Serum soluble CD8 concentrations is an indicator of disease activity in patients with Graves disease. Thyroid 4, 27, 1994.
16. Balázs, Cs., Molnár, I. : In vitro suppression of anti-TSH receptor antibody by autologous anti-idiotypic antibody in patients with Graves disease. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 42, 163, 1995.
17. Balázs, Cs. et al. : Inhibitory effect of pentoxifylline on HLA-DR expression and glycos-aminoglycan synthesis on retrobulbar fibroblasts induced interferon gamma. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 44, 173, 1997.
18. Balázs, Cs. et al. : Beneficial effect of Pentoxifylline on thyroid associated ophthalmo-pathy. J. Clin.Endocrinol.Metab. 82, 1999, 1997.
19. Bartalena, L. et al. : Editorial: cytokine antagonists: New ideas for the management of Graves ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol.Metab. 81, 446, 1996.
20. Benvenga, S. et al. : Thyroid iodide transporter: local sequence homologies with thyroid autoantigens. J. Endocrinol. Invest. 20, 508, 1997.
21. Betterle, C. et al. : Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organic specific autoimmune diseases: marker of low progression to clinical Addison’s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 932, 1997
22. Betterle, C., Zanchetta, R. : Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Bio Medica 74, 9, 2003.
23. Blizzard, R. M. et al. : The incidence of parathyroid and other antibodies in the sera of patients with idiopathic hypothyroidism. Clin. Exp.Immunol. 1, 119, 1966.
24. Bodolay, E. et al..: Expression of HLA-DR antigens by thyroid cells: the effect of Graves IgG. Immunology Letters 15, 77, 1987.
25. Bodolay, E. et al.: Methimazole blocks Graves IgG but not interferon-gamma HLA-DR expression by thyroid cells. Immunology Letters 18, 167, 1988.
26. Bohr, A., et al.: A heritable point mutation in the extracellular domain of the TSH receptor involved in the interaction with Graves immunoglobulins. Biochem. Biophys. Acta 216, 504, 1993.
27. Cawood,T. et al.: Recent developments in thyroid eye disease. Brit. Med. J. 329, 385, 2004.
28. Chazenbalk, G. D. et al.: Thyroid-stimulating autoantibodies in Graves’ disease preferen-tially recognize the free A subunit, not the thyrotropin holoreceptor. J. Clin. Invest 110, 209, 2002.
29. Cho, B.Y. et al. : Clinical role of thyrotropin receptor blocking autoantibodies in autoimmune thyroiditis. Exp. Clin. Endocrinol. 102, 163, 1994.
30. Czarnocka, B. et al.: Purification of the human thyroid peroxidase and its identification as the microsomal antigen involved in thyroid disease. FEBS Letts. 190, 147, 1985.
31. Dai, G. et al.: Cloning and characterization of thyroid iodide transporter. Nature 379, 458, 1996.
32. Davis, T. F. : The TSH receptor reveals itself. J. Clin. Invest. 110, 161, 2002.
33. Dong, Q. et al.: : Towards an antigenic map of thyroglobulin: identification of ten epitops bearing sequence within the primary structure of thyroglobulin. J. Endocrinol. 122, 169, 1989. 34. Eckstein, A. et al.: Impact of smoking on response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Brit. J. Ophthalm. 87, 773, 2003.
35. Eisenbarth, G. S. and Gottlieb, P. A: Medical progress: autoimmune polyendocrine syndromes. N. Engl. J. Med. 350, 2068, 2004.
36. Falorni, A. et al. : Autoantibody profile and epitope mapping in latent autoimmune diabetes in adults. Ann. N.Y. Acad. Sci. 958, 99, 2002.
37. Falorni, A. et al. : Italian Addison network study: update of diagnostic criteria the etiological classification of primary adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 1598, 2004.
38. Farid, N .R. et al.: The Major Histocompatibility Complex and autoimmune thyroid disease. The Mount Sinai J. Med. 53, 6, 1986.
39. Frecker, M. et al.: Genetic factors in Graves ophthalmopathy. Clin. Endocrinol. Oxf. 25, 479, 1986.
40. Gardas, A.: The influence of iodine on the immunological properties of thyroglobulin and its immunological complexes. Autoimmunity 9, 331, 1991.
41. Gentile, F. et al.: Thyroglobulin as an autoantigen: what can we learn about immuno-pathogenecity from the correlation of antigen properties with protein structure? Immunology 112, 13-25, 2004.
42. Gopalakrishnan, M. et al.: Cloning of the human sodium iodide symporter and characterization in a differentiated human thyroid cell line, KAT-50. Thyroid 8, 63, 1998.
43. Heyma, P., et al. : Thyrotropin binding sites on Yersinia enterocolitica recognized by immunoglobulins from humans with Graves disease. Clin. Exp. Immunol. 64, 249, 1986.
44. Islam, M. N.et al.: Biological activity of anti-thyrotropin anti-idiotypic antibody Eur. J. Immunol. 13, 57, 1983.
45. Jankovic, S. M. et al.: Risk factors for Graves disease. Eur. J. Epidemiology 13, 15, 1997.
46. Kaczur, V. et al. :Effect of anti-thyroid peroxidase (TPO) antibodies on TPO activity measured by chemiluminescence assay. Clin. Chem. 43, 1392, 1997.
47. Kaczur V. és mtsai: A TSH-receptor gén 52. tripletjének (253.nukleotid) polimorfizmusa Basedow-Graves kóros betegekben és egészséges egyénekben. Orvosi Hetilap 138, 1625, 1997.
48. Lazarus, J. H.: Postpartum thyroiditis. Thyroid International 5, 3, 1996.
49. Leövey A. : A klinikai endokrinológia és anyagcserebetegségek kézikönyve. Medicina, Budapest, 2001.
50. Levy, O. et al. : Molecular characterization of the thyroid Na/I symporter (NIS): J. Clin. Invest. 20, 689, 1997.
51. Ludgate, M. et al.: The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and thyrotropin receptor. Autoimmunity 7, 201, 1990.
52. Metcalfe, R. A., Weetman, A. P.: Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopahty. Clin. Endocrinol. 40, 67, 1994.
53. Metcalfe, R. A. et al.: Analysis of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease. Autoimmunity 25, 65, 1997.
54. Mishrahi, M. et al. : Cloning, sequencing and expression of human TSH receptor. Biochem. Biophys.Res.Commun. 166, 394, 1990.
55. Molnár, I., Balázs, Cs.:High circulating IL-6 levels in Graves ophthalmopathy. Autoimmunity 25, 91, 1997.
56. Natt, N. et al. : Cytokines in the evaluation of Graves ophthalmopathy. Autoimmunity 26, 129, 1997.
57. NICE Gideline: Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children and young people. National Institute for Clinical Excellence 1, 2004.
58. Neufeld, M, Blizzard, R.M.: Polyglandular autoimmune disease. In: Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. Pinchera, A., Doniach,D., Fenzzi, G.F., Baschieri, L.,(Eds) Academic Press, New York, 357-365, 1980.
59. Perros, P. et al.: Demonstration of TSH binding site in orbital connective tissue: possible role in the pathogenesis of thyroid associated ophthalmopathy. J. Endocrinol. Invest. 17, 163, 1994.
60. Petrányi Gy. : HLA és betegségek genetikai kapcsolata. Az immungenetika alapjai. szerk. Petrányi Gy. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1986, 323.
61. Prummel, M. F. et al. : Randomised double-blind trial of orbital radiotherapy versus sham irradiation in patients with mild Graves’ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 15, 2004.
62. Safran, M. et al. : Environmental factors affecting autoimmune thyroid disease. Endocrinol. Metab. Clin. N. Amer. 16, 327, 1987.
63. Sanjeevi, C. B. et al: Genetics of latent autoimmune diabetes in adults. Ann. N.Y. Acad. Sci. 956, 107, 2002.
64. Sissons, J. G. P.: Superantigens and infectious disease. Lancet 341, 1627, 1993.
65. Schloot, N., Eisenbarth, G.S.: Isohormonal therapy of endocrine autoimmunity. Immu-nology Today 16, 289, 1995.
66. Song, Y.H. et al:: The nature of autoantigens targeted in autoimmune endocrin diseases. Immunology Today 17, 232, 1996.
67. Stenszky V. et al.: The genetics of Graves disease: HLA and disease susceptibility. J. Clin. Endocrinol. Metab. 61, 735, 1985.
68. Stobel, S. : Oral tolerance, systemic immunoregulation and autoimmunity. Ann. N.Y. Academy of Sciences 958, 47, 2002.
69. Stuart, P.M. : Yersinia enterocolitica produces superantigenic activity. J. Immunol. 148, 225, 1992.
70. Tahara, K. et al. : Epitopes for thyroid stimulating and blocking autoantibodies on the extracellular domain of the human thyrotropin receptor. Thyroid 7, 867, 1997.
71. Tallstedt, L. et al. : Graves ophthalmopathy and tobacco smoking. Acta Endocrinol. 129, 147, 1993.
72. Tan, G. H. et al. : Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonists and soluble IL-1 receptor inhibit IL-1-induced glycosaminoglycan production in cultured human orbital fibroblasts from patients with Graves ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 449, 1996.
73. Watanebe, Y. et al. : Subtypes of anti-TSH receptor antibodies classified by various assays using CHO cells expressing wild-type or chimeric human TSH receptor. Thyroid 7, 13, 1997.
74. Weetman, A. P.: Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. Clin. Endo-crinol. 36, 307, 1992.
75. Weetman, A.P.: Autoimmunity to steroid-producing cells and familial polyendocrine autoimmunity. Clin. Endocrinol.Metab. 9, 157, 1995.
76. Wiersinga, W. M. et al. : Temporal relationship between onset of Graves ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves disease. J. Endocrinol. Invest. 11, 615, 1988.
77. Wraith, D. C. et al. : Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence. Lancet, 362, 1659, 2003.
Prof. Dr. Balázs Csaba.jpg)
.jpg)