Szakértői válaszTisztelt Kérdező!
A problémája összetett, de közös gyökerű.
A gyógyzseres kezelés mellett tisztázni kellene a tünetek és természetesen a betegség okát, eredetét, mivel az egyes kórképek gyakran társulhatnak egymással. Ilyenkor aztán elkezdődik az ördögi körjárat az egyes szakrendelések, "specialitások" között.
Mellékelem a hazai irodalomban ezzel a kérdéssel foglalkozó referátumunkat. Sajnos az ábrákat a szerver nem viszi át és belátom, hogy ez az orvosok számára íródott, de ebből is láthatja,hogy vagyunk néhányan, akik a holisztikus medicina elvét valjuk és műveljük.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
2009 ■ 150. 1589 évfolyam, 34. szám ■ 1589–1597.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
DOI: 10.1556/OH.2009.28706
Autoimmun endokrin kórképek
társulásai
BALÁZS CSABA DR.1 ■ FEHÉR JÁNOS DR.2
Napjainkban egyre több adat van a neuroendokrin és az immunrendszer közötti kapcsolatra. A molekuláris genetikai kutatások
eredményei bizonyították, hogy a neurotranszmitterek, a hormonok és a citokinek az alapjai ennek a közös nyelvnek. Bebizonyosodott,
hogy az immunrendszer képes neurotranszmitterek, hormonok, az endokrin rendszer pedig citokinek termelésére. Ez az
integratív (holisztikus) szemlélet teszi lehetővé a pszicho-neuro-endokrin-immun rendszer élettani és kóros működésének megismerését.
Az autoimmun kórképek társulásai és az autoimmun poliendokrin szindrómák heterogén betegségcsoportot képeznek,
amelyeknek lényege a saját antigénnel szemben csökkent vagy megszűnt tolerancia. A molekuláris genetikai kutatások a
szervspecifi kusnak nevezett kórképek társulásainak mechanizmusát tárták fel. Az 1-es típusú autoimmun poliendokrin szindróma
jellemzője, hogy legalább kettő jelen van a három kardinális betegségből: Addison-kór, autoimmun hypoparathyreosis és mucocutan
candidiasis. Ennek a ritka, autoszomális szindrómának az oka az autoimmun regulátor gén (AIRE) mutációja. A 2-es típusú autoimmun
poliendokrin szindrómában az Addison-kór, az autoimmun pajzsmirigybetegségek egyike és/vagy 1-es típusú diabetes
mellitus társul egymással. A 3-as típusú poliendokrin szindrómát az autoimmun pajzsmirigybetegség, az 1-es típusú diabetes mellitus
jellemzi. Az 1-es típusú poliendokrin szindrómától eltérően a 2-es és a 3-as típusúakat egyes HLA-antigének társulásai jellemzik.
Az egyes betegségekre hajlamosító genetikai faktorok megismerése lehetővé teszi, hogy jobban megértsük a közös autoimmun
mechanizmust, és lehetőséget nyújt a korai kezeléshez és megelőzéshez egyaránt.
Kulcsszavak: immunoendokrin betegségek, autoimmun kórképek és társulásaik, immunoendokrin szabályozás, integratív medicina,
poliendokrin autoimmun kórképek
Rövidítések
ACTH = adrenokortikotrop hormon; AIRE = auto-immune regulator
gene; APECED = autoimmune poly-endocrinopathy, candidiasis, ectodermic
dystrophy; APS = autoimmun poliendokrin szindróma; AT =
autoimmun thyreoiditis; CTLA-4 = citotoxikus T-lymphocyta-antigén-
4; DC = dendritikus sejtek; EMG = elektromiogram; IDDM =
1-es típusú diabetes mellitus; LATS = long acting thyroid stimulator;
MHC = (major histocompatibility complex) hisztokompatibilitási
komplex; OS = „obese strain” csirke; SLE = szisztémás lupus erythematosus;
TAD = thyroid associated disease; TNF = tumornekrózis-faktor;
TPO = pajzsmirigy-eredetű peroxidáz enzim; TRAIL = TNF-related
apoptosis-inducing ligands; TSH = pajzsmirigy-stimuláló hormon
2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám 1590 ORVOSI HETILAP
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
Az elmúlt ötven év legjelentősebb orvostudományi eredményei
közé sorolható az autoimmunitás felfedezése.
Klinikai megfi gyelések és kísérletek bizonyították, hogy
a korábban ismeretlen eredetűnek („idiopathiásnak”)
gondolt betegségek egész sora az immunrendszer kóros
működésére vezethető vissza. 1956-ban Roitt és mtsai
bizonyították először, hogy a Hashimoto-thyreoiditises
betegek savójában a pajzsmiriggyel reagáló antitestek
mutathatók ki [1]. Később nyulakban a pajzsmirigykivonat
adásával sikerült a Hashimoto-thyreoiditisnek
megfelelő kórképet kiváltani. Fordulatot jelentett a
Basedow–Graves-kór kutatásában egy immunglobulin,
a LATS (long acting thyroid stimulator) felfedezése,
amelyről később kiderült, hogy TSH-receptor elleni
antitest, és felelős a pajzsmirigy túlműködéséért [2, 3, 4,
5, 6]. 1957-ben Witebsky és Rose fogalmazták meg az
autoimmun betegségek kritériumait [5].
Az immunszabályozás, az immungenetika jobb megismerése
elősegítette, hogy közelebb kerüljünk az autoimmun
betegségek patomechanizmusának megértéséhez.
Az immunrendszert egymással sokrétű kapcsolatban
lévő sejtek bonyolult hálózata alkotja. Az antigének felismerését
a monocyták, makrofágok, dendritikus sejtek
(DC) végzik. Ez a felismerés komplex folyamat, amelyben
a sejtek által felvett anyagok lebontására, a hasított
anyagok epitópjainak analízisére, a róluk kapott információk
átadására kerül sor. Az antigének felismerésében
és átadásában (prezentációjában) lényeges funkciót töltenek
be az úgynevezett fő hisztokompatibilitási komplex
(MHC – major histocompatibility complex) molekulái.
A felismert információt a thymus- és bursadependens
sejteknek (T- és B-lymphocytáknak) adják át. Az előbbiek
is két alcsoportra bonthatók, a Th1 (T helper-1)
sejtek a celluláris immunreakciókért felelősek, a Th2
(T helper-2) sejtek a humorális immunológiai folyamatokat
irányítják. A T-sejtek aktiváló anyagok (mitogének)
és antigének jelenlétében osztódnak, úgynevezett blasztos
átalakuláson mennek át. Ennek a folyamatnak a során
biológiailag aktív anyagokat termelnek, amelyek egy része
citotoxikus lehet. A B-lymphocyták hatásukat antitestek
révén fejtik ki, amelyek mind felépítésükben, mind
funkciójukban eltérőek. Az antitestek egy része a saját
egyedi immunglobulinokhoz (idiotípus) kötődik és létrehozza
az úgynevezett idiotípus-antiidiotípus hálózatot,
amelynek fontos szerepe van az immunrendszer
alapvető feladatának, az individuális integritás megőrzésében.
Az antitestek másik része lehet citotoxikus, illetve
olyan, amely a sejtek működését fokozza vagy gátolja
[6, 7, 8, 9, 10, 11]. A kóros immunreguláció miatt az
immunrendszer sejtjei idegennek ismerik fel saját sejtjeiket,
illetve az antigenitásban eltérő részeit (epitópjait).
Attól függően, hogy az epitópok milyen mértékben közösek
az egyes szervekben, alakulhatnak ki szisztémás
vagy egyes szervekre lokalizálódó szervspecifi kus autoimmun
betegségek [11, 12, 13]. A molekuláris biológiai
kutatások legújabb eredményei arra is rávilágítottak,
hogy ezek a közös epitópok különböző szervekben eltérő
mértékben vannak jelen. Ezzel magyarázható az a
klinikai tapasztalat, hogy a szisztémás lupus erythematosus
(SLE) gyakran társul más, korábban szervspecifi kusnak
tartott kórképpel. Az autoimmun folyamatok kialakulásában
meghatározóak a szabályozó T-sejtek (Treg)
szerepe [12, 14, 15, 16]. A perifériás CD4+ sejtek
5–10%-áról tudjuk, hogy a felületükön Foxp3+, CTLA-4
(cytostatic T lymphocyte antigen-4) és DITR
(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor
family related receptor) molekulát is expresszálnak. Egyre
több tanulmány bizonyította, hogy a CD4+, CD25+,
Treg sejtek kóros működése az autoimmun betegségek
egész sorának kialakulásában játszik szerepet (SLE,
autoimmun thyreoiditis, 1-es típusú diabetes mellitus,
autoimmun bélbetegségek) [14, 15, 17]. Az is tudott,
hogy a CD4+, CD25+, Treg sejtek Foxp3+ (Treg) döntő
fontosságúak a szervezet immunológiai toleranciájá nak
fenntartásában és az autoimmun betegségek megelőzésében
[12, 14, 18, 19]. A genetikai kutatásoknak köszönhetően
kiderült, hogy az autoimmun betegségek
öröklődésében több gén is szerepet játszhat. Ezek közül
először az MHC gének szerepére derült fény, a legújabb
kutatások más-más kromoszómán található gének
– HLA II (6p), CTLA-4 (2q), Foxp3 (10p) auto immun
regulátor gén (AIRE) (21p) – jelentőségét is bizonyították
[20, 21, 22, 23]. Az epidemiológiai tanulmányok,
az ikreken tett megfi gyelések azonban egyaránt
azt jelzik, hogy a genetikus tényezőkön kívül mind
epigenetikus, mind környezeti tényezők is meghatározóak
az immunreguláció károsodásában és az autoimmun
betegségek létrejöttében. Ezeknek a faktoroknak a
részletes elemzése azonban meghaladná ennek a témakörnek
a kereteit, ezért az ezzel kapcsolatos irodalmi
adatokra hivatkozunk [16, 24, 25, 26]. Az elmúlt évtized
nagy jelentőségű biológiai felismerése volt, hogy a
pszicho-neuro-endokrin és az immunrendszer nemcsak
kölcsönhatásban áll egymással, hanem közös biokémiai
jeleket is használ. Ennek a közös „nyelvnek” a megfejtése
a molekuláris biológia és genetika legújabb eredményeinek
segítségével vált lehetségessé. Ma még nem
ismerjük ennek a sokrétű kölcsönhatásnak minden részletét,
azonban jelen ismereteink már elégségesek annak
kimondására, hogy nem egymástól elkülönült, hanem
egy integrált pszicho-neuro-endokrin-immun rendszer
felelős a szervezet homeosztázisának megőrzéséért
[27, 28, 29]. Az immunrendszer kölcsönhatásaiért az
általuk termelt anyagokat, limfokineket tették felelőssé.
Az utóbbi években kiderült azonban, hogy limfokineket
nemcsak az immunrendszer, hanem a neuroendokrin
rendszer sejtjei is termelnek, ezért ma már ezeket az információt
átadó anyagokat citokineknek nevezik. A citokinek
olyan polipeptid típusú molekulák, amelyek sejtfelszíni
receptorokhoz specifi kusan kötődnek és azok
működését megváltoztatják. A hormonokkal ellentétben
a citokinek hatásukat döntően parakrin vagy autokrin
módon fejtik ki. Meg kell azonban említeni, hogy néha
átfedés van a hormonok és a citokinek hatásaiban. Ez azt
ORVOSI VOSI HETILAP 1591 2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
1. ábra Az immunrendeszer központi idegrendszri szabályozásának
fontosabb helyei
Korai citokin
„release”
Szenzoros
Vizuális
Auditórikus
Ízérző
Szagló
Motoros
Memória B-sejtek
aktiválása
Cholinerg antiinflammatórikus
szabályozás
Klonális expanzió
DC-érés
T-sejt-érés
Késői citokin
„release”
2. ábra Autoimmun thyreoiditis patomechanizmusának vázlata
környezeti tényezők
(jód, fertőzések, terhesség,
citokin kezelés)
Autoreaktív T-sejtek (Th és Tc)
és autoantitesteket termelő B-lymphocyták
felhalmozódása a pajzsmirigyben,
szövetpusztulás
Immuntoletancia megszűnése
Genetikai hajlam
Apoptózis
HYPOTHYREOSIS
jelenti, hogy a citokinek a perifériás keringésben kimutathatók
és hormonként viselkedhetnek (például az
interleukin-6 a legintenzívebben stimulálja a hypothalamus-
hypophysis tengelyt), másrészt ismertek olyan
hormonok (például prolaktin, ACTH, TSH), amelyek
citokinként szerepelhetnek a szövetekben. A holisztikus
medicina szemléletének alapja, hogy a szervezet fi ziológiás
és patológiás szabályozómechanizmusait egységes
egészként tanulmányozza. Az emberi szervezet regulációját
összefoglaló integratív nyelv kódjainak megfejtése
új irányt nyitott a medicinában. A mindennapi gyakorlatban
a korábban autonómnak vélt rendszerek közötti
interakciókra számos példát említhetünk. A hormonok
(szteroidok, prolaktin, pajzsmirigy hormonjai) befolyásolják
az immunrendszer fi ziológiás és kóros működését,
a citokinek elleni monoklonális antitestek pedig a
napi gyakorlatban már alkalmasak az autoimmun patomechanizmusú
endokrin kórképek gyógyítására [21].
A legújabb eredmények azt mutatják, hogy az agy egyes
területei eltérő módon koordinálják az immunsejtek
érését, működését, és az ennek alapján megalkotott „humunculus”
modell jelzi, hogy mely agyi területek irányítják
az immunrendszer érését, aktiválódását [24, 27, 28]
(1. ábra).
Az autoimmun szervspecifi kus
endokrin betegségek társulásainak elméleti
és klinikai alapjai
A Hashimoto-thyreoiditis olyan idült gyulladás, amelyben
az autoimmun (humorális és celluláris) destruktív
folyamat a thyreoidea acinussejtjeit károsítja és hypothyreosis
kialakulását eredményezheti. A betegség a szervspecifi
kus autoimmun endokrinopathiák típusos formája,
amelyben az autoantitestek jelenlétét először bizonyították.
A betegség patomechanizmusának megértése azért
lényeges, mert alapul szolgál más autoimmun eredetű
endokrinopathia kialakulásának megértéséhez. Az AT
nemcsak kísérletesen váltható ki, hanem spontán is előfordul.
Ez a modell segített megismerni azokat az immunológiai
és immungenetikai tényezőket, amelyek a
betegség kialakulásában jelentősek. Sikerült a Cornell
csirketörzsből egy olyan törzset kitenyészteni, amelyben
8–10 hetes korban a Hashimoto-thyreoiditishez hasonló
megbetegedés jelentkezik és a pajzsmirigy elleni
antitestek titere is emelkedik, az állatok pedig hypothyreosisossá
válnak („obese strain”= OS csirke). Ezekben
az állatokban a neonatalis bursectomia, az androgén
hormon adása megakadályozta, a thymectomia pedig
elősegítette a thyreoiditises tünetek korai és súlyosabb
kifejlődését. Kiderült az is, hogy a betegség létrejöttét
genetikai faktorok is befolyásolják. A B locus, amely csirkékben
kódolja a szöveti antigéneket, meghatározó a betegség
kialakulásában, ugyanis a B1B1 és B1B4 genotípusú
állatokban 6–10 hetes korban feltűnő a pajzsmirigy
lymphocytás infi ltrációja és ezzel egyidejűleg a Tg elleni
antitesttiter emelkedése. A B4B4 genotípusú állatok
viszont ritkábban betegednek meg. A humán AT-ről bizonyították,
hogy a thyreocyták károsodása komplex,
többlépcsős folyamat, amelyben az immunológiai, immungenetikai
faktorok mellett az epigenetikai és a környezeti
tényezők is szerepet játszanak [6, 7] (2. ábra).
A Tg-n kívül több pajzsmirigyantigénről tudjuk, hogy
fontosak az autoimmun patomechanizmusban. A pajzsmirigy-
eredetű peroxidáz enzim (TPO), a nátrium-jód
szimporter (NIS) és a dejodináz elleni antitestek is szerepet
játszanak a gyulladásos folyamatokban. Az autoantitestek
közül a Tg elleni antitestekről tudjuk, hogy
antitestdependens citotoxicitásuk révén károsítják a
pajzsmirigysejteket, a TPO elleni antitestek pedig komplementet
kötnek és direkt toxikusak, másrészt egy részük
képes a TPO enzim gátlására is. Egyre több kísérleti adat
támasztja alá az autoimmun folyamatok által kiváltott
2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám 1592 ORVOSI HETILAP
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
apoptózis (Fas-Fas ligand), illetve a TNF citokin családba
tartozó biológiai mediátorok és azokat megkötő
anyagok (ligandok) (TRAIL = TNF-related apoptosisinducing
ligands) szerepét [17, 29, 30, 31]. Az AT-ben
a genetikai tényezők fontosságát húzták alá azok az irodalmi
adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását
bizonyították [19]. A HLA antigének vizsgálata
megerősítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérő csoportokat
alkotnak. A Hashimoto-thyreoiditisben a HLA
DR3, a post partum thyreoiditisben (PPT-ben), illetve
atrophiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának
emelkedését találták. Bizonyították, hogy a DR3, DQ8
allélek fogékonyak, a DR2, DR4 és DQ6 allélek pedig
rezisztensek a betegséggel szemben. A citotoxikus
T-lymphocyta-antigén-4-ről (CTLA-4-ről) tudjuk, hogy
lényeges az immuntolerancia kialakulásában, ugyanis
a CTLA-4 molekula gátolja a T-sejtek proliferációját.
A CTLA-4 gén egyes alléljei (G49) fokozott hajlamot
jeleznek az autoimmun betegségre, azonban azt a kérdést,
hogy az autoimmun betegségek közül miért AT
jön létre, még nem tudjuk megválaszolni, ezért az
autoimmunitásért felelős „közös gének” mellett thyreoideaspecifi
kus géneket keresnek, amelyek közül leginkább
a Tg-re specifi kusak látszanak lényegesnek.
Az AT-re fogékony gént a Tg gén helyének (8. kromoszóma)
közelében sikerült megtalálni (8q24), és az is kiderült,
hogy az egyes Tg-pontmutációk (SNP-k) eltérő
mértékben növelhetik a betegség iránti fogékonyságot.
A genetikai háttér mellett egyre több érv szól az úgynevezett
epigenetikai tényezők mellett, amelyek azt bizonyítják,
hogy a DNS-szekvenciákban nem kódolt örökletes
mechanizmusok is felelősek azért, hogy egy adott
betegben melyik autoimmun betegség alakul ki [10, 16,
21, 23, 24]. Ikreken tett legújabb megfi gyelések alapján
igazoltnak fogadhatjuk el, hogy az AT létrejöttében a
környezeti faktoroknak is meghatározó jelentőségük
van, ugyanis egypetéjű, monozigóta ikrekben a genetikai
hajlamot csak 46–89%-ra kalkulálták [19, 20]. A környezeti
tényezők közül meghatározó a jód szerepe, mivel a
WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a
jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot
szűnt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedettek
száma is. A fokozott jódbevitel thyreoiditist kiváltó hatása
részben az autoantigének (például Tg) antigenitásának
megváltoztatásával, másrészt az autoantigének
fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben.
A vírusos és a bakteriális fertőzésekről feltételezik,
hogy képesek a betegséget kiváltani, azonban ezt
eddig nem sikerült bizonyítani [17, 20]. Mind elméleti,
mind klinikai szempontból jelentősek azok a megfi gyelések,
amelyek az egyes autoimmun patogenezisű betegségek
társulását bizonyítják. A kérdés fontosságát az adja,
hogy napjainkig úgy gondoltuk, hogy az autoimmun betegség
kialakulásában csak az immunregulációért felelős
gének (immune response genes) kóros működése felelős.
Az autoimun poliendokrin szindróma-1 (APS-I) kórkép
tanulmányozása során derült fény arra, hogy az úgynevezett
autoimmun regulátor gén (AIRE) létezik, és ennek
mutációja, illetve alléljei felelősek a betegségek sajátos
társulásaiért. Ez a felfedezés elindította a genomikai kutatások
azon irányát, amely az egyes endocrinopathiák
létrejöttében is keresi az esetleges mutációkat. Az a korábbi
vélekedés pedig, hogy az autoimmun betegségek
csak egy-egy szervre korlátozódnak, túlhaladottá vált.
Gyakran a szisztémás autoimmun betegségek és a szervspecifi
kus formák sajátos társulása jön létre, amely a betegségek
változatosságát, sokszínűségét okozza. E betegségcsoport
kutatásának az ad különös gyakorlati
jelentőséget, hogy felhívja a gyakorló orvos fi gyelmét az
egyes kórképek gyakran eltérő asszociációjára és ezzel
megkönnyíti a diagnózishoz, illetve a kezeléshez vezető,
gyakran rögös utat. Az autoimmun kórképek társulásainak
jellemző példája az, amikor az AT-t autoimmun
gastritis, anaemia perniciosa, 1-es típusú diabetes mellitus
(IDDM), Addison-kór, illetve hypadrenia egyaránt kíséri
vagy követheti [17, 30, 31, 32].
Autoimmun poliendokrin szindróma
klinikai formái
Az autoimmun poliendokrin szindróma (APS) több
autoimmun patogenezisű endokrin betegség társulását
jelenti. Ennek megfelelően az 1. táblázatban részletezett
beosztást fogadták el.
Az első APS-t minden valószínűséggel még Addison
írta le 1855-ben, bár még nem tudta, hogy a betegségek
egy sajátos csoportját találta meg. Később az egyes entitások
leírása után, 1980-ban Neufeld és Blizzard javasolták
a jelenlegi felosztást [32, 33, 34]. Ezeket a betegségeket
korábban „idiopathiásnak” tartották, s csak az
autoimmunitás megismerése után történhetett meg a jelenlegi
klasszifi káció. A betegség természetének jobb
megismerésében alapvető volt Witebsky és Rose, majd
Rose és Bona kritériumainak kidolgozása, illetve alkalma-
1. táblázat Az APS felosztása
– APS-I Candidiasis, hypoparathyreosis, Addison-kór
– APS-II Addison-kór + autoimmun pajzsmirigybetegség
és/vagy I. típusú diabetes mellitus
– APS-III Pajzsmirigy autoimmun betegség + a fentebb említett
kórképek egyike
2. táblázat Az autoimmun betegség bizonyítékai
– Direkt bizonyíték(ok): a betegség passzív átvitele vagy
az autoantitestekkel, vagy autoreaktív T-sejtekkel
– Indirekt bizonyíték: a betegség reprodukálása experimentális
körülmények között
– Másodlagos bizonyíték(ok): lymphocytás infi ltráció a
célszervben, társulás más autoimmun betegséggel,
korreláció a HLA antigénekkel, az immunreguláció
kedvező terápiás hatása
ORVOSI VOSI HETILAP 1593 2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
zása az autoimmun eredetű endokrin kórképekre [5, 6,
7, 35, 36, 37, 38, 39] (2. táblázat).
Az autoimmun háttér megismerése nemcsak a betegségek
kialakulásáról, hanem a társulások okairól is új információkat
nyújtott. Az egyes betegségekben a közös
epitópok elleni sejtes és humorális mechanizmus felelős
azért, hogy bizonyos kórképek együtt gyakrabban fordulnak
elő.
APS-1
Defi níció: a 3. táblázatban felsorolt három megbetegedésből
legalább kettő társulását jelenti.
A betegségnek korábban más elnevezései is ismertek
voltak. Ezek közül a leggyakrabban használt az
APECED (autoimmune poly-endocrinopathy, candidiasis,
ectodermic dystrophy), illetve Whitaker-szindróma
volt. A betegség gyermekkorban kezdődik, a legelső jel
a krónikus candidiasis, amelyet időben a hypoparathyreosis,
majd az Addison-kór tünetei követik [32, 34, 39,
40]. A fő vagy „major” tünetek mellett a 20. életév után
a „minor” tünetek jelentkeznek (vitiligo, alopecia areata,
coeliakia, autoimmun hepatitis, hypogonadismus, malabsorptio,
diabetes mellitus, autoimmun thyreoiditis,
idült atrophiás gastritis) és alakítják ki a betegség rendkívül
színes tünetegyüttesét [39, 40].
Epidemiológia
Az APS-1 ritka betegség. Prevalenciája rendkívül eltérő,
az iráni zsidók között 1:9000, Finnországban 1:14 000,
Szardíniában 1:25 000, Norvégiában 1:80 000, Észak-
Olaszországban 1:200 000, a női/férfi arány 1,0:2,4
[32, 34, 41].
Tünetek
Az esetek közel 100%-ában kezelésre nehezen reagáló
mucocutan krónikus candidiasis (CC) mutatható ki,
amely már gyermekkorban jelentkezik (3. ábra).
Fontos, hogy a gyermekkorban fellépő CC közel 45%-
ának a háttérben az APS-1 áll. A tetania, hypoparathyreosis
79%-ban, az Addison-kór 72%-ban mutatható ki.
Más szervspecifi kus kórképek (gonadalis hipofunkció,
vitiligo, anaemia perniciosa, fogzománc-hypoplasia, körömdystrophia,
alopecia) lényegesen ritkábban társulnak
a betegséghez. A hypoparathyreosissal járó for-
3. ábra APS1-1-ben szenvedő beteg szájnyálkahártyáján a mucocutan
candidiasis jelei
4. ábra APS-1-ben szenvedő beteg gingivájának fokozott pigmentációja
és a fogzománc fejlődési rendellenességei
3. táblázat APS-1 fő összetevői
– Krónikus mucocutan candidiasis (5. év körül manifesztálódik)
– Krónikus hypoparathyreosis
(paraesthesia, Chvostek–Trousseau-tünet, EMG-jelek,
száraz bőr, körömdeformitások)
– Addison-kór (6 hónapos és 40. életév között, átlag 14,6 év)
(hiperpigmentáció, hypoglykaemia, fogyás, adynamia,
hypotonia, hasmenés, hányinger – kóma )
mákban gondolni kell malabsorptióra is. A nyelőcső
gyulladása fájdalmas lehet és az esetek egy részében hegesedést
okoz, illetve az epithelialis tumorok számának
növekedését indukálhatja. A krónikus hypoparathyreosis
időben később, átlagosan a gyermekek 3 hónapos és
15. életéve között lép fel. A legjellemzőbb klinikai tünetek:
neuromuscularis zavarok, tetaniás jelek, paraesthesia,
hypotonia, malabsorptio. Chvostek-tünet (a n. facialis
beidegzési területén a szájzug elhúzódása, szemhéj
kontrakciója) váltható ki, a Trousseau-tünet (a felkar körülbelül
3–5 perces leszorítására tetaniás kontrakció lép
fel) pozitív. A latens tetania EMG segítségével deríthető
ki. A hypocalcaemia további tünetei (száraz bőr, vékony
haj és körömdeformitások) is észlelhetők. Az Addison-
2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám 1594 ORVOSI HETILAP
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
5. ábra APS-1 gén lokalizációja (függőleges vonal)
6. ábra AIRE gén 8. 13 bp deletiójának vizsgálata.
1. molekulasúlymarker,
2. APS-1 homozigóta beteg (13 bp deletiója),
3. APS-1 beteg heterozigóta apja,
4. APS-1 beteg heterozigóta anyja,
5. egészséges kontroll
4. táblázat APS-1 fő tüneteinek immunológiai háttere
– Candidiasis: primer T-sejtes immundefi cientia
– Hypoparathyreosis: parathyreoidea elleni antitestek:
kalciumszenzor elleni antitestek
– Addison-kór: Adrenalis cortex elleni antitestek (ACA),
21-hidroxiláz elleni antitestek
5. táblázat APS-1 minor tünetei és kialakulásáért felelős autoantigének
elleni antitestek
Vitiligo
– melanocyta-antigén
Coeliakia
– reticulin, endomysium-antigén
Hypogonadismus
– szteroidtermelő sejtek
– 17-hidroxiláz-enzim-antigén
– P450 scc antigén
Autoimmun hepatitis
– L-K mikroszóma-antigén
1. típusú diabetes mellitus
– ICA (islet cell antigen)
– GAD (glutamindekarboxiláz enzim)
– IA2 antigén
Autoimmun thyreoiditis
– TPO (pajzsmirigy peroxidáz enzim)
– Tg (thyreoglobulin)
Krónikus atrophiás gastritis
– parietalis sejtek
– H/K ATP-áz enzim
– intrinszik faktor
Alopecia areata
– Tirozin-hidroxiláz
Malabsorptio
– triptofán
Genetika
Az APS-1 autoszomális, recesszív, monogénes, öröklődő
betegség, amely a HLA antigénekhez nem társul. Ez is
arra utal, hogy a többi autoimmun patogenezisű kórképtől
eltérő, önálló entitás. Az AIRE gene (auto-immune
regulator) a 21. kromoszóma hosszú karján helyezkedik
el, 14 exonból áll és 13 kb nagyságú (5. ábra).
Ez a gén egy 545 aminosavból álló proteint, az AIRE
fehérjét kódolja és kontrollálja a szövetspecifi kus antigének
expresszióját a thymusban, azaz meghatározza,
mely antigénekkel szemben alakul ki immuntolerancia.
Az AIRE gén és az általa termelt fehérje magas koncentrációjú
a thymus epithelialis sejtjeiben, a dendritikus,
illetve antigén-prezentáló sejtekben, alacsony koncentrációjú
viszont a lépben, a perifériás mononukleáris
sejtekben. Az AIRE gén mutációi, deletiói és inszerciói
felelősek a betegség kialakulásáért [41, 42, 43]. Az első
és máig legjelentősebb a 6. exonban található R257Xmutáció,
amelyet Finnországban a betegek 82%-ában
mutattak ki. Az R139X-mutációt Szardíniában, az
Y85C-t Perzsiában élő zsidókban fi gyelték meg leggyakrabban.
A fentebb bemutatott betegünk és szüleinek genetikai
vizsgálata a 8. exon deletióját mutatta (6. ábra).
kór tünetei a születés utáni 6. hónap és 40. életév között
jelentkeznek, és nem különböznek az APS-től független,
úgynevezett monoszisztémás formától. Feltűnő a
nagyfokú gyengeség, fogyás, hypotonia, folyadékvesztés,
hypoglykaemiás epizódok. Fertőzés, illetve fi zikai
és szellemi terhelés hatására a beteg krízisbe kerülhet.
A gastrointestinalis tünetek közül a hasmenés, hasi fájdalom,
hányinger, hányás a leggyakoribbak. A bőr és a
nyálkahártyák (gingiva, száj) fokozott pigmentációja fi -
gyelhető meg (4. ábra).
Patomechanizmus
Az autoimmun folyamatok kialakulásáért az immunregulátor
gén defektusa a felelős. Az egyes szervek és szövetek
ellen autoantitestek képződnek, illetve a T-sejtek
károsodott működése miatt gombás megbetegedések
alakulnak ki. A betegség már állatkísérleti modelleken is
vizsgálható. Ezek az érdekes kísérletek azt mutatták,
hogy a genetikai defektussal született néhány hetes egerek
szérumában mind a májszövet, mind a mellékvese
elleni autoantitestek mutathatók ki (4. táblázat).
ORVOSI VOSI HETILAP 1595 2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
6. táblázat APS-1 és APS-2 közötti legfontosabb különbségek
APS-1 APS-2
Gyermekkori kezdet Felnőttkori kezdet
AIRE gén mutációja kimutatható AIRE gén mutáció nincs
HLA-val nem társul HLA DR3/4-gyel társul
Immundefi cientia kimutatható Immundefi cientia nem
bizonyított
Mucocutan candidiasis Mucocutan candidiasis nincs
A minor tünetek kialakulásáért az autoantigének elleni
autoimmun mechanizmus a felelős (5. táblázat).
Diagnózis
A betegség laboratóriumi diagnosztikájában a jellegzetes
ion- és hormonális eltérések (hypocalcaemia, hyperphosphataemia,
alacsony PTH-szint) mutathatók ki.
A betegek 11–68%-ának savójában lehet citotoxikus
autoantitesteket detektálni, egy részükben pedig a mellékpajzsmirigy
és kalciumszenzor elleni autoantitestek
is jelen vannak [33, 40, 43]. A betegség gyanúja esetén
az endokrinológiai, immunológiai vizsgálatok mellett
genetikai tesztek is szükségesek, amelyek prognosztikus
értékűek. Az APS-1 kezelése csak részben megoldott és
sok nehézséget jelent. Alapját az esetek többségében a
hormonpótlás képezi. A CC gyógyítása a T-sejtek károsodása
miatt nehéz feladat, és sikeres esetben is nagy a
recidíva veszélye. A ketokonazolkezelés az esetek egy részében
sikeres, de gondot jelent, hogy gátolja a kortizol
és a tesztoszteron produkcióját is, ezért ronthatja az
egyébként is csökkent mellékvese-funkciót. Törekedni
kell a kiesett vagy csökkent hormonszintek pótlására.
A tetaniás tünetek kalcium- és D-vitamin-derivátumok
(kalcitriol, kolekalciferol, dihidrotachisterol) adásával jelentősen
csökkenthetők [41, 43]. Az autoimmun hepatitis
kezelésében prednisolont és azatioprint használnak,
de alkalmazásukat az immundefi ciens állapot jelentősen
limitálja. Az immunstimuláns készítmények eddig nem
állították vissza a károsodott immunválaszt. Az őssejtekkel
végzett vizsgálatok – bár biztatóak – még egyelőre
kísérleti stádiumban vannak.
APS-2
A korábban Schmidt-szindrómának nevezett megbetegedést
az Addison-kór és az 1-es típusú diabetes mellitus
(IDDM) vagy autoimmun pajzsmirigybetegség társulása
jellemzi. A betegség leggyakoribb (100%-ban jelen
levő) tünete az Addison-kór, az autoimmun thyreoiditis
(vagy Basedow–Graves-kór) az esetek 70%-ában, az
IDDM pedig 52%-ában van jelen. A vezető első két betegség
társulását más betegség is színezheti. A betegség
nőkben 2–3-szor gyakrabban fordul elő [25]. A betegség
a 30–40. életév között manifesztálódik. A klinikai
tünetek az egyes társuló alapbetegségekével egyeznek
meg.
Epidemiológia
A betegség prevalenciája függ attól, hogy mely betegségek
társulását vizsgálták. Az IDDM-hez az esetek
5,7%-ában társul autoimmun patogenezisű thyreoideamegbetegedés,
0,5%-ában anaemia perniciosa, 0,1%-
ában Addison-kór. Ugyanakkor az Addison-betegek
8–20%-ában IDDM is kimutatható volt. Az életkor
előrehaladtával az APS-2 gyakorisága növekszik [22, 36,
39, 41].
Genetika
A betegség autoszomális, domináns öröklődésű, inkomplett
penetranciával. Az utóbbi évek kutatásai egyértelművé
tették, hogy az APS-1-től eltérően ebben a
betegségben meghatározóak a HLA antigénjei, illetve a
velük kapcsolatba lévő IR (immune response) gének.
A HLA-DR3/HLA-DR4 haplotípusú egyénekben
szignifi kánsan gyakoribb ez a betegség [28]. Bizonyos
HLA haplotípusok (DR3 DQA1*0501 DQB1*0202
DRB1*0301 és a DR4 DQA1*0301 DQB1*0302
DRB1*0401) a betegség kialakulásának rizikóját jelentősen
fokozzák, viszont mások (HLA DR6 DQA1*
DQB1*0503 DRB1*1401) protektív hatásúak [10, 28].
A HLA génekkel társult TNF (tumor necrosis factor) és
a CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-4) génekről kimutatták,
hogy a betegségek kialakulásában és öröklődésében
is fontosak [17, 25]. Az APS-1 és APS-2 közötti lényeges
különbségeket a 6. táblázat foglalja össze.
APS-3
Neufeld ezt a kórképet eredetileg úgy defi niálta, mint
a Hashimoto-thyreoiditis, a Basedow–Graves-kór, a
Graves-orbitopathia, pretibialis myxoedema és az alábbiak
közül még egy autoimmun betegség társulását [34]:
– IDDM,
– atrophiás gastritis,
– anaemia perniciosa,
– vitiligo,
– alopecia,
– myasthenia gravis.
Kiderült azonban, hogy ez a betegségcsoport lényegesen
összetettebb, mivel a pajzsmirigy autoimmun betegségeihez
(TAD = thyroid associated disease) 28%-ban
más autoimmun betegség – Sjögren-kór, coeliakia,
myasthenia, SLE – is társult. Azt a megfi gyelést tették,
hogy a TAD-betegek több mint felében több autoimmun
kórkép inkomplett formában van jelen. Mivel a
TAD-ban szenvedő betegek a lakosság 7–8%-át teszik ki,
ezért új csoportosítást végeztek, amelynek lényege, hogy
2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám 1596 ORVOSI HETILAP
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
7. táblázat A pajzsmirgy autoimmun betegségeihez társult kórképek (TAD) felosztása
Autoimmun pajzsmirigybetegségek (TAD)
(Hashimoto-thyreoiditis, Basedow–Graves-kór, Graves-orbitopathia)
IDDM Autoimmun gastritis Vitiligo MCTD
Hirata-betegség Anaemia perniciosa Alopecia areata RA
Hypophysitis IBD ITP SLE
Addison-kór Autoimmun hepatitis Myasthenia gravis Sjögren-kór
Hypoparathyreosis Primer biliaris cirrhosis Sclerosis multiplex Vasculitis
TAD-3/A TAD-3/B TAD-3/C TAD-3/D
(endokrin) (gastrointestinalis) (hematológiai/bőr/
idegrendszeri )
(szisztémás-kollagén)
a manifeszt és szubklinikus betegségeket is lehet klasszifi
kálni [17, 26, 32, 34, 44] (7. táblázat).
Az APS differenciáldiagnosztikája
Tekintettel arra, hogy az egyes APS-formákban megfi
gyelt entitások társulásai eltérőek, ezért differenciáldiagnosztikai
nehézségek merülhetnek fel. A kromoszomális
megbetegedések közül a Turner-szindróma
okozhat diagnosztikus problémát, mivel ebben a betegségben
autoimmun thyreoiditis (30%-ban) és más endocinopathiák
is előfordulhatnak. A Kearns–Sayre-szindrómában
hypoparathyreosis, primer hypogonadismus,
IDDM, hypopituitarismus egyaránt megfi gyelhető,
azonban a kórkép előterében a myopathia áll. A Wolfram-
szindróma (diabetes mellitus, diabetes insipidus,
opticusatrophia, idegi eredetű süketség) ritka congenitalis
kórkép, amely már gyermekkorban kezdődik. Diagnosztikus
gondot jelenthet felnőttekben a POEMSszindróma
(plazmasejt-abnormitás, organomegalia,
endocrinopathiák, M-protein jelenléte és bőrelváltozások).
A plazmasejtek abnormitása, az M gradiens megjelenése
segít a kórismézésben [44].
Diagnosztikus protokoll
A diagnosztikában meghatározó a klinikai kép, illetve a
kórlefolyás. A laboratóriumi adatok azonban segítséget
adnak a betegségek korai felismerésében. A következő
tesztek elvégzése ajánlatos: TPO, Tg, TSH-R, GAD65,
17-hidroxiláz és 21-hidroxiláz elleni antitestek kimutatása.
A kvantitatív immunelektroforézis M gradiens jelenlétét,
illetve IgA hiányát mutathatja ki. A célszervek
hormonjainak meghatározása, szintjének követése mindenképpen
szükséges nemcsak a diagnózishoz, hanem a
terápia helyességének monitorozásához is.
Terápia, gondozás
A kezelés alapját az immunrendszer kóros működésének
befolyásolása és a károsodott funkciók javítása, a
hormonhiány pótlása képezi. A patomechanizmus alapján
az autoantigenitás megszüntetésére kelle(ne) törekednünk.
Ez a probléma még csak részben megoldott.
A hormonok bevitelével (például a pajzsmirigy hormonjai,
inzulin) gátoljuk a célszervek felületén a HLA-DR
molekulák expresszióját és csökkentjük az autoimmun
folyamatot. Ennek az úgynevezett izohormonális kezelésnek
a lényege leginkább az autoimmun thyreoiditis
kezelése során érthető meg. A TSH képes a HLA-DR
molekulák expresszióját fokozni, ezért az idejében alkalmazott
T4- és T3-kezelés a TSH-szint csökkentése révén
nemcsak a hormonok pótlását jelenti, hanem gátolja az
autoimmun folyamatot is. A pajzsmirigy működését
gátló készítmények nemcsak az euthyreosis kialakulásában
játszanak szerepet, hanem az autoantigének gátlása
révén az autoimmun folyamatot is gátolják. Az idejében
elkezdett inzulinterápia szintén gátolja a béta-sejtek
HLA-DR expresszióját és fékezi a sejtek pusztulását.
A hormonális pótlókezelések egy részében az immunmoduláns
hatás nem bizonyított (például a hypoparathyreosisban
alkalmazott D-vitamin fokozott bevitele).
A fentiekből következik a betegek gondozásának és a
prevenciónak a fontossága.
A betegek életkilátásai a megfelelő és egész élettartamra
kiterjedő gondozással javulhatnak, ennek egyik fő
eleme a beteg felvilágosítása betegségének természetéről
és arról, hogy bizonyos stresszhelyzetekben az alkalmazott
gyógyszerelés módosítása elkerülhetetlen. A megfelelő
hormonális kezelés mellett az addig infertilis nők
gyermeket szülhetnek, a terhesség alatt és a szülést követően
azonban fokozott ellenőrzés indokolt. A gondozás
célja és egyben eredménye, hogy a betegek életkilátásai
ne romoljanak, másrészt az életminőségük tegye lehetővé,
hogy megfelelő munkakör választása után teljes
értékű életet élhessenek [44].
Irodalom
[1] Roitt, I. M., Doniach, D., Cambell, P. N. és mtsai: Autoantibodies
in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet, 1956, 2, 820–824.
[2] Rose, N. R., Witebsky, E.: Studies in organ specifi city. Changes in
the thyroid glands of rabbits following active immunization with
rabbit thyroid extracts. J. Immunol., 1956, 76, 417–427.
[3] Adams, D. D., Purves, H. D.: Abnormal response in the assay of
thyrotropin. Proc. Univ. Otago Med. School, 1956, 32, 11–12.
ORVOSI VOSI HETILAP 1597 2009 ■ 150. évfolyam, 34. szám
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
[4] Kriss, J. P.: Inactivation of long-acting thyroid stimulator (LATS)
by anti-kappa, anti-lambda antisera. Clin. Endocrionol., 1968,
28, 1440–1444.
[5] Witebsky, E., Rose, N. R., Terplan, K. és mtsai: Chronic thyroiditis
in autoimmunization. JAMA, 1957, 164, 1439–1447.
[6] Witebsky, E., Kite, J. H., Wick, G.: Spontaneous thyroiditis in the
obese strain chickens. Demonstration of circulationg antibodies.
J. Immunol., 1970, 103, 708–712.
[7] Wick, G., Kite, J. H., Witebsky, E.: Spontaneoud thyroiditis in the
obese strain of chickens. The effect of thymectomy and thymoburesectomy
on the development of the disease. J. Immunol.,
1970, 104, 54–59.
[8] Kaczur, V., Vereb, Gy, Balázs, Cs. és mtsai: Effect of anti-thyroid
peroxidase (TPO) antibodies on TPO activity measured by
chemiluminescence assay. Clin. Chem., 1997, 43, 1392–1399.
[9] Kifor, O., McElduff, A., Leboff, M. S és mtsai: Activating antibodies
the calcium-sensing receptor in two patients with autoimmun
hypoparathyreoidism. J. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 548–
556.
[10] Ludgate, M.: The molecular genetics of three thyroid autoantigens:
thyroglobulin, thyroid peroxidase and thyrotropin receptor.
Autoimmunity, 1990, 7, 201–205.
[11] Mayer, A., Ploix, C., Orgazzi, J. és mtsai: Calcium-sensing receptor
autoantibodies are relevant markers of aquired hypoparathyreoidism.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 4484–4488.
[12] Zhang, B., Sun, Ch., Qu, Y. és mtsai: Defi ciency of mouse CD4+
CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in xenogeneic pig thymusgrafted
nude mice suffering from autoimmune diseases. Cellular
and Molecular Immunology, 2008, 5, 325–332.
[13] Wang, P., W., Liu, R. T., Hank, S. H. és mtsai: Cytotoxic T lymphocyte-
associated molecule-4 polymorphism and relapse of
Graves’ hyperthyroidism after antithyroid withdrawal. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004, 89, 169–173.
[14] Fountoulakis, S., Vartolomantos, G., Kolaitis, N. és mtsai: HLADR
expressing peripheral T regulatory cells in newly diagnosed
patients with different forms of autoimmune thyroid disease.
Thyroid, 2008, 11, 1–6.
[15] Grimm, M., Spiecker, M., Cartina, R. és mtsai: Inhibition of major
histocompatibility complex (MHC) class II gene transcription
by nitric oxide and antioxidants. J. Biol. Chemistry, 2002,
277, 26460–26467.
[16] Adrian, L., Daniel, H. D., Lesage, S. és mtsai: Gene dosage-limiting
role of aire in thymic expression, clonal deletion, and organspecifi
c autoimmunity. J. Exp. Med., 2004, 200, 1015–1026.
[17] Villano, M. J. B., Huber, A. K., Greenberg, D. A. és mtsai: Autoimmune
thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic
susceptibility in a large cohort of multiplex families. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2009, 94, 1458–1466.
[18] Bednarczuk, T., Gopinath, B., Ploski, R. és mtsai: Susceptibility
genes in Graves’ ophthalmopathy: searching for needle in a haystack?
Clin. Endocrinol., 2007, 67, 3–19.
[19] Aust, G., Krohn, K., Morgenthaler, N. G. és mtsai: Graves’disease
and Hashimoto’s thyroiditis in monozygotic twins: case study
as well as trancriptomic and immunohistological analysis of
thyroid tissue. Eur. J. Endocrinol., 2006, 154, 13–20.
[20] Betterle, C., Lazzaratto, F., Presotto, F.: Autoimmune polyglandular
syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin. Exp. Immunol.,
2004, 137, 225–233.
[21] Eisenbarth, G. S., Jackson, R. A.: Immunogenetics of polyglandular
failure and related disease. In Farid, N. R. (ed.): HLA in endocrine
and metabolic disorders. Academic Press, New York,
1984, 235–264.
[22] Elfström, P., Montgomery, S. M., Kampe, O. és mtsai: Risk of primary
adrenal insuffi ciency in patients with celiac disease. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007, 92, 3595–3598.
[23] Yarman, S., Oguz, F., Carin, M.: HLA-DRB1*03 is a susceptibility
gene in patients with Graves’ disease with and without ophthalmopathy.
Internat. J. Immunogenetics, 2007, 34, 23–25.
[24] Ogren, M. P., Lombroso, P. J.: Epigenetics: behavioral infl uences
on gene function, Part II: Molecular mechanism. J. Am. Acad.
Child Adolesc. Psychiatry, 2008, 48, 374–378.
[25] Esteller, M.: Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 2008, 13,
1148–1158.
[26] Strickland, F. M., Richardson, B. C.: Epigenetics in human autoimmunity.
Epigenetics in autoimmunity – DNA methylation in
systemic lupus erythematosus and beyond. Autoimmunity, 2008,
41, 278–286.
[27] Klecha, A. J., Barreiro-Arcos, M. L., Frick, L. és mtsai: Immunoendocrine
interactions in autoimmune thyroid diseases. Neuroimmunomodulation,
2008, 15, 68–75.
[28] Silverma, M. N., Sternberg, E. M.: Neuroendocrine immune interactions
in rheumatoid arthritis: mechanism of glucocorticoid
resistance. Neuroimmunomodulation, 2008, 15, 19–28.
[29] Kadioglu, P., Acbay, O., Demir, G. és mtsai: The effect of prolactin
and bromocriptine on human peripheral immune status.
J. Endocrinol. Invest., 2001, 24, 147–151.
[30] Ahonen, P., Myllarniemi, S., Sipila, I. és mtsa: Clinical variation of
autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy
(APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J. Med.,
1990, 322, 1829–1836.
[31] Bensing, S., Fetissov, S. O., Mulder, J. és mtsai: Pituitary autoantibodies
in autoimmune polyendocrine syndrome type l. PNAS,
2007, 104, 949–954.
[32] Betterle, C., Zanchetta, K.: Update on autoimmune polyendocrine
syndrome (APS). Acta Biol. Med., 2003, 74, 9–33.
[33] Blizzard, R. M., Chee, D., Davis, W.: The incidence of parathyroid
and other antibodies in the sera of patients with idiopathic
hypothyroidism. Clin. Exp. Immunol, 1966, 1, 119.
[34] Neufeld, M., Maclaren, N., Blizzard, R.: Autoimmune polyendocrine
syndromes. Pediatr. Ann., 1980, 9, 154–162.
[35] Dultz, G., Metheis, N., Dittmar, M. és mtsai: CTLA-4 CT60 polymorphism
in thyroid and polyglandulars autoimmunity. Horm.
Metab. Res., 2009, 41, 426–429.
[36] Wielosz, E., Majdan, M. M., Zychowska, I. és mtsai: Coexistence of
fi ve autoimmune diseases: diagnostic and therapeutic diffi cilties.
Rheumatol. Int., 2008, 28, 919–923.
[37] Elfström., P., Montgomery, S. M., Kampe, O. és mtsai: Risk of primary
adrenal insuffi ciency in patients with celiac disease. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007, 92, 3595–3598.
[38] Gianani, R., Eisenbarth, G. S.: Autoimmunity to gastrointestinal
endocrine cells in autoimmune polyendocrine syndrome
type 1. J. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 1442–1444.
[39] Ballarini, A., Lee-Kirsch, M. A.: Genetic dissection of autoimmune
p
Prof. Dr. Balázs Csaba